透明质酸-氨基葡萄糖接枝共聚物、制法及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种透明质酸‑氨基葡萄糖接枝共聚物、制法及其应用。所述透明质酸‑氨基葡萄糖接枝共聚物的制备方法，包括下述步骤：将缩合剂、氨基葡萄糖或其盐以及水混合得到混合溶液；调节混合溶液的pH值，然后加入透明质酸或其盐进行酰胺化反应得到透明质酸‑氨基葡萄糖接枝共聚物，制法简单高效；在水溶液中进行，避免使用有机溶剂带来环保压力；反应条件温和，不会破坏反应体系中透明质酸或其盐的长链及分子结构，可以维持较高的分子量；通过缩合剂的介导，透明质酸与氨基葡萄糖之间通过稳定的共价键连接，所得到的透明质酸‑氨基葡萄糖接枝共聚物注射到关节腔内不仅可以直接恢复关节滑液的粘弹性，具有润滑和营养关节的作用，且有缓吸收性。

【技术实现步骤摘要】
透明质酸-氨基葡萄糖接枝共聚物、制法及其应用
本专利技术涉及透明质酸改性
，尤其涉及一种透明质酸-氨基葡萄糖接枝共聚物、制法及其应用。
技术介绍
骨关节炎是比较常见的关节疾病，对患者的危害较大。目前，中国60岁以上的老年人中，有一半以上饱受骨关节炎的困扰。同时，由于年轻人运动不当和外伤导致的骨关节炎也越来越常见。骨关节炎的致残率高达53％。疼痛是骨关节炎最常见的症状，骨关节炎的治疗目的是缓解疼痛，延缓疾病进展，矫正畸形，改善或恢复关节功能，提高患者生活质量。骨关节炎的治疗主要分为物理治疗、药物治疗和手术治疗。其中，关节腔内药物注射疗法，是向病变部位直接注射药物，因具有见效快、创伤小的治疗特点被广泛应用，所用药物主要分为西药注射剂和中药注射剂。西药注射剂主要包括透明质酸、糖皮质激素、富血小板血浆、医用臭氧、高渗葡萄糖、医用几丁糖、间充质肝细胞、细胞因子和基因疗法等新型制剂。中药注射剂主要包括注射川弓嗪注射液、盐酸青藤碱、参麦注射液、丹参注射液、舒血宁注射液和人参皂苷Rg1等。透明质酸是治疗骨关节炎，尤其是膝关节炎的常用药物。透明质酸是关节滑液的主要成分，也是软骨基质的主要成分之一。透明质酸注射液可以润滑关节内的滑膜组织、各组织平面、韧带和胶原结构等，减少组织间的摩擦，达到增加弹性的效果，缓冲关节软骨的压力，改善周围组织的炎症反应，从而促进关节软骨的愈合和再生，帮助缓解疼痛，恢复膝关节的运动功能。D-氨基葡萄糖，是合成关节软骨胶原、蛋白多糖的基础物质，存在于人体所有结缔组织中，绝大多数存在于软骨、滑膜和滑液中。改善病情的药物中最具代表性的是氨基葡萄糖类药物，其中又以硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐晶体的有效性最有保证，能够缓解症状和改善功能，同时长期服用可以延迟疾病的结构性进展。有研究发现，服用氨基葡萄糖类药物能够加速软骨细胞的再生和修复，刺激软骨弹性组织的修复、再造，预防软骨失去弹性，控制滑膜分泌液的平衡，减轻关节发炎，实现关节疾病从症状改善型到结构改善型的彻底治疗。早期骨关节炎一般采取保守治疗，临床上最常用的治疗方法包括口服氨基葡萄糖和关节腔内注射透明质酸。许多研究表明，口服氨基葡萄糖联合透明质酸注射治疗骨关节炎的治疗效果优于两种方法的单独治疗，见效更快，显效更明显。但是，相对于向病变部位直接注射氨基葡萄糖，口服氨基葡萄糖治疗骨关节炎，存在口服后需要被吸收，然后进入体循环进行分布与代谢的过程，最后真正到达病变部位，发挥药效作用的氨基葡萄糖只占口服氨基葡萄糖含量的一部分，且见效较慢。为了更大限度发挥氨基葡萄糖对软骨的结构性改善效果，CN105982911A公开了一种氨基葡萄糖和透明质酸组合的高粘弹性注射液的制备方法。注射液主要成分为硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐和透明质酸。其优势在于改变了氨基葡萄糖高度引湿性、易氧化、难保存的特性，产品稳定性提高，疗效佳，耐药率低，不良反应少。CN110950976A公开了一种通过关节腔注射方式对骨关节炎模型大鼠具有较好的治疗效果的氨基葡萄糖透明质酸盐及应用，所述氨基葡萄糖透明质酸盐的制备方法如下：氨基葡萄糖盐类与透明质酸盐，混合或分别溶于水中，在透析袋中进行离子交换反应。氨基葡萄糖通过正离子(阳离子)与透明质酸的负离子(阴离子)结合，经浓缩后，用有机溶剂沉淀、喷雾干燥得固体粉末成品。众所周知，透明质酸具有良好的生物相容性和生物降解性，是优良的填充剂，但其稳定性稍差，对人体内的自由基和透明质酸酶敏感，容易发生降解。因此，在保留透明质酸优良性能的前提下，有必要通过化学改性以提高其稳定性及其他性能。
技术实现思路
为了解决上述问题，本专利技术提供了一种稳定性好、疗效佳、不良反应少的透明质酸-氨基葡萄糖接枝共聚物，所述的透明质酸-氨基葡萄糖接枝共聚物用于骨关节注射液，可以延长起效时间，减少注射次数。本专利技术具体技术方案如下：1.一种透明质酸-氨基葡萄糖接枝共聚物的制备方法，其包括下述步骤：将缩合剂、氨基葡萄糖或其盐以及水混合得到混合溶液；调节混合溶液的pH值，然后加入透明质酸或其盐进行酰胺化反应得到透明质酸-氨基葡萄糖接枝共聚物。2.根据项1所述的制备方法，其中，所述缩合剂为复合缩合剂，优选的，所述复合缩合剂为由碳二亚胺类和琥珀酰亚胺类组成的复合缩合剂；或者所述复合缩合剂为由碳二亚胺类和苯并三唑类组成的复合物缩合剂；或者所述复合缩合剂为由碳二亚胺类、琥珀酰亚胺类和苯并三唑类组成的复合缩合剂；优选为由碳二亚胺类和琥珀酰亚胺类组成的复合缩合剂。3.根据项2所述的制备方法，其中，所述碳二亚胺类为碳二亚胺或碳二亚胺盐，优选的，所述碳二亚胺为1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、1-乙基-3-(3-三甲基氨基丙基)碳二亚胺或1-环己基-3-(2-吗啉乙基)碳二亚胺；优选的，所述琥珀酰亚胺类为N-羟基琥珀酰亚胺或N-羟基硫代琥珀酰亚胺；优选的，所述苯并三唑类为N-羟基苯并三唑、3,4-二氢-3-羟基-4-氧-1,2,3-苯并三唑或1-羟基-7-氮杂苯并三唑。4.根据项3所述的制备方法，其中，所述碳二亚胺盐为碳二亚胺盐酸盐；优选地，所述复合缩合剂为由1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺组成的复合缩合剂。5.根据项1-4中任一项所述的制备方法，其中，调节混合溶液的pH值为7-10，优选为8-9。6.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其中，所述透明质酸或其盐的分子量为900k-3000kDa，优选为900k-1500kDa。7.根据项2-6中任一项所述的制备方法，其中，所述透明质酸或其盐的羧基、碳二亚胺类以及琥珀酰亚胺类的摩尔比为1:0.5-2:0.5-2，优选为1:1-2:1-2。8.根据项1-7中任一项所述的制备方法，其中，所述透明质酸或其盐的羧基与所述氨基葡萄糖或其盐的氨基的摩尔比≤1，优选为0.2-1，进一步优选为0.2-0.5。9.根据项1-8中任一项所述的制备方法，其中，酰胺化反应时间为2-8小时，优选为4-8小时。10.根据项1-9中任一项所述的制备方法，其中，所述透明质酸或其盐的浓度为10-200g/L，优选为50-100g/L。11.根据项1-10中任一项所述的制备方法，其中，在进行酰胺化反应之后还包括加入水进行稀释后加入有机溶剂进行沉淀的步骤。12.根据项11所述的制备方法，其中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙二醇和丙酮中的一种或两种以上。13.一种透明质酸-氨基葡萄糖接枝聚合物，其通过项1-12中任一项所述的制备方法制备得到。14.根据项13所述的透明质酸-氨基葡萄糖接枝聚合物，其中，所述透明质酸-氨基葡萄糖接枝聚合物的电导率在800μS/cm以下，优选为2-400μS/cm，进一步优选为2-200μS/cm。15.根据项13或14所述的透明质酸-氨基葡萄糖接枝聚合物，其中，在透明质酸的全部羧基中有20-40％的羧基形成酰胺键本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种透明质酸-氨基葡萄糖接枝共聚物的制备方法，其包括下述步骤：/n将缩合剂、氨基葡萄糖或其盐以及水混合得到混合溶液；/n调节混合溶液的pH值，然后加入透明质酸或其盐进行酰胺化反应得到透明质酸-氨基葡萄糖接枝共聚物。/n

【技术特征摘要】
1.一种透明质酸-氨基葡萄糖接枝共聚物的制备方法，其包括下述步骤：
将缩合剂、氨基葡萄糖或其盐以及水混合得到混合溶液；
调节混合溶液的pH值，然后加入透明质酸或其盐进行酰胺化反应得到透明质酸-氨基葡萄糖接枝共聚物。


2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述缩合剂为复合缩合剂，优选的，所述复合缩合剂为由碳二亚胺类和琥珀酰亚胺类组成的复合缩合剂；或者
所述复合缩合剂为由碳二亚胺类和苯并三唑类组成的复合缩合剂；或者
所述复合缩合剂为由碳二亚胺类、琥珀酰亚胺类和苯并三唑类组成的复合缩合剂；
优选为由碳二亚胺类和琥珀酰亚胺类组成的复合缩合剂。


3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，所述碳二亚胺类为碳二亚胺或碳二亚胺盐，
优选的，所述碳二亚胺为1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、1-乙基-3-(3-三甲基氨基丙基)碳二亚胺或1-环己基-3-(2-吗啉乙基)碳二亚胺；
优选的，所述琥珀酰亚胺类为N-羟基琥珀酰亚胺或N-羟基硫代琥珀酰亚胺；
优选的，所述苯并三唑类为N-羟基苯并三唑、3,4-二氢-3-羟基-4-氧-1,2,3-苯并三唑或1-羟基-7-氮杂苯并三唑。


4.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：王冠凤，石艳丽，王成山，李晓天，周雪，李梦娇，郭学平，
申请(专利权)人：山东华熙海御生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37