HIF羟化酶抑制剂的药物制剂制造技术

本发明专利技术涉及[(4‑羟基‑1‑甲基‑7‑苯氧基‑异喹啉‑3‑羰基)‑氨基]‑乙酸的药物制剂及其使用方法。

【技术实现步骤摘要】
HIF羟化酶抑制剂的药物制剂本申请是申请日为2014年6月5日、申请号为201480031209.2、专利技术名称为“HIF羟化酶抑制剂的药物制剂”的中国专利技术专利申请的分案申请，原申请为国际申请号为PCT/US2014/041021的国家阶段申请，该国际申请要求2013年6月6日提交的美国临时专利申请第61/831,909号的优先权。该优先权申请的全部内容通过引用并入本文。背景本专利技术总体上涉及[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸的药物制剂。如美国专利号7323475中所述，[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(或者本文中称为化合物A)是低氧诱导因子(HIF)脯氨酰羟化酶的强效抑制剂。HIF脯氨酰羟化酶抑制剂具有增加HIF稳定性和/或活性的用途，且具有特别是治疗和预防与HIF有关的紊乱，包括贫血以及缺血和缺氧相关紊乱的用途。近期已发现化合物A暴露于光之后会分解。迄今为止，还没有教导提供化合物的必要光稳定性的化合物A的药物制剂。概述本专利技术通过提供包含[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸、药学上可接受的赋形剂和有效量的光稳定剂的药物制剂，来满足提供化合物A和其它化合物的光稳定性的需要。在一个实施方案中，该药物制剂包含少于约0.2％w/w(基于活性药物成分(API)的量)的[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸光降解产物。在另一实施方案中，光稳定剂阻挡波长范围为约200nm至约550nm的光。在一个实施方案中，光稳定剂包含二氧化钛和至少一种额外的染料。在一个实施方案中，光稳定剂阻挡波长范围为约200nm至约550nm的光。在一个实施方案中，染料选自黑色染料、蓝色染料、绿色染料、红色染料、桔色染料、黄色染料及其组合。在另一实施方案中，染料选自红色染料、桔色染料、黄色染料及其组合。在一个实施方案中，染料选自诱惑红AC(AlluraRedAC)、诱惑红AC铝色淀(AlluraRedACaluminumlake)、氧化铁红、氧化铁黄、日落黄FCF、日落黄FCF铝色淀、靛蓝、靛蓝铝色淀及其组合。在一个实施方案中，该药物制剂包含约20mg至约200mg的[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸。在另一实施方案中，该药物制剂包含约20mg、约50mg或约100mg的[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸。在一个实施方案中，固体剂型包含该药物制剂，且固体剂型选自胶囊、片剂、珠剂(bead)、颗粒剂、球剂(pellet)、锭剂(lozenge)、丸剂或胶。在另一实施方案中，该固体剂型是片剂。在另一实施方案中，该固体剂型是胶囊。本专利技术提供包含[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸、药学上可接受的赋形剂和有效量的光稳定剂的片剂。在一个实施方案中，该片剂包含片芯和包衣。在一些实施方案中，将光稳定剂混入片剂或片芯。在其它实施方案中，片芯包含[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸和药学上可接受的赋形剂，且包衣包含光稳定剂。在一个实施方案中，包衣是以基于片芯的重量约3％w/w至约8％w/w的量存在于片剂中。在另一实施方案中，片芯包含约22％w/w至约28％w/w的[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(基于片芯的重量)。在又一实施方案中，药学上可接受的赋形剂包含一水乳糖、微晶纤维素、聚维酮(povidone)、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。在一个实施方案中，包衣包含约0.1％w/w至约50％w/w的光稳定剂(基于包衣的重量)。在一些实施方案中，光稳定剂包含二氧化钛和选自诱惑红AC、诱惑红AC铝色淀、氧化铁红、氧化铁黄、日落黄FCF、日落黄FCF铝色淀、靛蓝、靛蓝铝色淀及其组合中的至少一种额外的染料。在另一实施方案中，光稳定剂包含二氧化钛和诱惑红AC铝色淀。本专利技术提供包含[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸、药学上可接受的赋形剂和有效量的光稳定剂的胶囊剂。在一个实施方案中，胶囊剂包含胶囊填充物和胶囊壳。在一个实施方案中，胶囊填充物包含[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸和药学上可接受的赋形剂，且胶囊壳包含光稳定剂。在一个实施方案中，胶囊填充物包含约12％w/w至约15％w/w的[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(基于胶囊填充物的重量)。在另一实施方案中，药学上可接受的赋形剂包含一水乳糖、微晶纤维素、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。在一个实施方案中，胶囊壳包含约1.8％w/w至约6％w/w的量的光稳定剂(基于胶囊壳的重量)。在一些实施方案中，光稳定剂包含二氧化钛和选自诱惑红AC、氧化铁红、氧化铁黄及其组合中的至少一种额外的染料。在一个单独的实施方案中，提供了抑制[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸的光降解的方法。该方法包括将[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸与有效量的光稳定剂配制成剂。在另一实施方案中，光稳定剂包含二氧化钛和至少一种额外的染料。在又一实施方案中，提供了治疗、预治疗或延迟至少部分由低氧诱导因子(HIF)介导的病症的发作或发展的方法。该方法包括对有需要的患者施用本文所述的药物制剂、片剂或胶囊剂。在又一实施方案中，提供了治疗、预治疗或延迟贫血的发作或发展的方法。该方法包括对有需要的患者施用本文所述的药物制剂、片剂或胶囊剂。附图说明图1示出暴露于阳光之前和之后化合物A粉末的HPLC色谱图。详见实施例1。图2A和2B示出一经光暴露后含有20mg(图2A)或100mg(图2B)化合物A的片剂中光降解产物的量。用含有诱惑红AC/靛蓝/二氧化钛(图中标记为诱惑红AC/靛蓝)、诱惑红AC/二氧化钛(图中标记为诱惑红AC)或氧化铁红/二氧化钛(图中标记为氧化铁红)的包衣配方包覆片剂。详见实施例2。图3A和3B示出一经光暴露后含有20mg(图3A)或100mg(图3B)化合物A的片剂中光降解产物的量。用多种粉色/桃色包衣配方包覆片剂。详见实施例2。图4示出一经光暴露后用明胶膜覆盖的含有各种光稳定剂的胶囊中光降解产物的量。详见实施例3
技术实现思路
定义本文中使用的以下术语具有以下含义。除非文中另有明确规定，单数形式“一个(a)”、“一种(an)”以及“该(the)”等包括复数个指示物(pluralreference)。因此，例如提及的“一种化合物”包括单一化合物和复数个不同化合物。数字表达(numericaldesignation)例如温度、时间、量以及浓度之前使用的术语“约”包括一个范围，表示可能有±10％、±5％或±1％的变化的近似值。除非另有定义，本文本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.药物制剂，其包含[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸、药学上可接受的赋形剂和有效量的光稳定剂，其中所述药物制剂包含少于约0.2％w/w的[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸光降解产物(基于[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸的量)。/n

【技术特征摘要】
20130606 US 61/831,9091.药物制剂，其包含[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸、药学上可接受的赋形剂和有效量的光稳定剂，其中所述药物制剂包含少于约0.2％w/w的[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸光降解产物(基于[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸的量)。


2.药物制剂，其包含[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸、药学上可接受的赋形剂和有效量的光稳定剂，其中所述光稳定剂包含二氧化钛和至少一种额外的染料。


3.如权利要求1或2所述的药物制剂，其中所述光稳定剂阻挡波长范围为约200nm至约550nm的光。


4.如权利要求2中所述的药物制剂，其中所述染料选自黑色染料、蓝色染料、绿色染料、红色染料、桔色染料、黄色染料及其组合。


5.如权利要求4所述的药物制剂，其中所述染料选自红色染料、桔色染料、黄色染料及其组合。


6.如权利要求4所述的药物制剂，其中所述染料选自诱惑红AC、诱惑红AC铝色淀、氧化铁红、氧化铁黄、日落黄FCF、日落黄FCF铝色淀、靛蓝、靛蓝铝色淀及其组合。


7.如权利要求1-6中任一项所述的药物制剂，其包含约20mg至约200mg的[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸。


8.如权利要求7所述的药物制剂，其包含约20mg、约50mg或约100mg[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸。


9.如权利要求7所述的药物制剂，其包含约20mg或约50mg[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸。


10.如权利要求1-9中任一项所述的药物制剂，其中所述光稳定剂包含二氧化钛和诱惑红AC铝色淀。


11.如权利要求1-9中任一项所述的药物制剂，其中所述光稳定剂包含氧化铁红和二氧化钛。


12.如权利要求1-9中任一项所述的药物制剂，其中所述光稳定剂包含诱惑红AC、氧化铁黄和二氧化钛。


13.如权利要求1-9中任一项所述的药物制剂，其中所述光稳定剂包含氧化铁红、诱惑红AC、氧化铁黄和二氧化钛。


14.如权利要求1-9中任一项所述的药物制剂，其中所述光稳定剂包含氧化铁红、氧化铁黄和二氧化钛。


15.如权利要求1-9中任一项所述的药物制剂，其中所述光稳定剂包含氧化铁黄和二氧化钛。


16.包含权利要求1-9中任一项所述的药物制剂的固体剂型，其中所述固体剂型选自胶囊剂、片剂、珠剂、颗粒剂、球剂、锭剂、丸剂或胶。


17.如权利要求16所述的固体剂型，其中所述固体剂型是片剂。


18.如权利要求16所述的固体剂型，其中所述固体剂型是胶囊剂。


19.片剂，其包含[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸、药学上可接受的赋形剂和有效量的光稳定剂。


20.如权利要求19所述的片剂，其包含片芯和包衣。


21.如权利要求19或20所述的片剂，其中将所述光稳定剂混入所述片剂或所述片芯。


22.如权利要求20所述的片剂，其中所述片芯包含[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸和所述药学上可接受的赋形剂，且所述包衣包含所述光稳定剂。


23.如权利要求21或22所述的片剂，其中所述光稳定剂包含二氧化钛和至少一种额外的染料，所述至少一种额外的染料选自诱惑红AC、诱惑红AC铝色淀、氧化铁红、氧化铁黄、日落黄FCF、日落黄FCF铝色淀、靛蓝、靛蓝铝色淀及其组合。


24.如权利要求23所述的片剂，其中所述光稳定剂包含二氧化钛和诱惑红AC铝色淀。


25.如权利要求22所述的片剂，所述光稳定剂包含至少约0.1mg/cm2的二氧化钛和选自下列的至少一种额外的染料：
至少约0.1mg/cm2的诱惑红AC；
至少约0.1mg/cm2的诱惑红AC铝色淀；
至少约0.004mg/cm2的氧化铁红；
至少约0.009mg/cm2的氧化铁黄；
至少约0.01mg/cm2的日落黄FCF；以及
至少约0.01mg/cm2的日落黄FCF铝色淀；
其中所述光稳定剂的量是基于所述片芯的表面积。


26.如权利要求22所述的片剂，其中所述光稳定剂包含约0.1mg/cm2至约2mg/cm2的二氧化钛和选自下列的至少一种额外的染料：
约0.1mg/cm2至约0.4mg/cm2的诱惑红AC；
约0.1mg/cm2至约0.4mg/cm2的诱惑红AC铝色淀；
约0.004mg/cm2至约0.4mg/cm2的氧化铁红；
约0.009mg/cm2至约0.2mg/cm2的氧化铁黄；
约0.01mg/cm2至约0.03mg/cm2的日落黄FCF；以及
约0.01mg/cm2至约0.03mg/cm2的日落黄FCF铝色淀；
其中所述光稳定剂的量是基于所述片芯的表面积。


27.片剂，其包含片芯和包衣，其中所述片芯包含[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸和药学上可接受的赋形剂，且所述包衣包含有效量的光稳定剂，其中所述包衣是以约3％w/w至约8％w/w的量存在(基于所述片芯的重量)。


28.如权利要求27所述的片剂，其中所述片芯包含约22％w/w至约28％w/w的[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(基于所述片芯的重量)和药学上可接受的赋形剂。


29.如权利要求28所述的片剂，所述药学上可接受的赋形剂包含一水乳糖、微晶纤维素、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。


30.如权利要求28或29所述的片剂，其中所述片芯包含约20mg至约200mg的[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸。


31.如权利要求30所述的片剂，其中所述片芯包含约20mg、约50mg或约100mg的[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸。


32.如权利要求27所述的片剂，其中所述光稳定剂包含二氧化钛和至少一种额外的染料，所述至少一种额外的染料选自诱惑红AC、诱惑红AC铝色淀、氧化铁红、氧化铁黄、日落黄FCF、日落黄FCF铝色淀、靛蓝、靛蓝铝色淀及其组合。


33.如权利要求32所述的片剂，其中所述光稳定剂包含二氧化钛和诱惑红AC铝色淀。


34.如权利要求33所述的片剂，其中所述包衣包含约0.1mg/cm2至约0.4mg/cm2的二氧化钛和约0.1mg/cm2至0.4...

【专利技术属性】
技术研发人员：大卫·孔卡，李·艾伦·弗利平，司各特·大卫·利，克劳迪娅·维奇，李·罗伯特·莱特，
申请(专利权)人：菲布罗根有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US