一种稳定的头孢克洛颗粒药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种稳定的头孢克洛颗粒药物组合物，属于药物制剂技术领域。本发明专利技术提供了一种稳定的头孢克洛颗粒药物组合物，本发明专利技术的技术方案是：一种头孢克洛颗粒药物组合物，单位剂量的组合物中含有：头孢克洛（以C

【技术实现步骤摘要】
一种稳定的头孢克洛颗粒药物组合物
本专利技术涉及一种稳定的头孢克洛颗粒药物组合物，属于药物制剂

技术介绍
头孢克洛由礼来实验室研发，为第二代头孢菌素，具有广谱抗菌的作用，其作用机理与其它头孢菌素相同，主要通过抑制细胞壁的合成达到杀菌作用。分别在美国、日本等国家上市，现已在包括中国在内的世界多个国家销售，商品名主要有Ceclor、希刻劳®、Distaclor、kefral、keflor、口福乐等。目前在我国有干混悬剂、胶囊剂、片剂和颗粒剂等多种剂型销售。根据日本盐野义公司公开的头孢克洛细粒剂IF文件和专利CN108743547A显示，头孢克洛对湿、热均不太稳定，在产品储存过程中会不同程度地出现含量明显下降、杂质升高的现象。药物含量是药物起效的关键指标，药物杂质是药物副作用和不良反应的重要来源，头孢克洛稳定性不佳的特点对药品的有效性和安全性带来了隐患。CN103330685B和CN108743547A采用药物包合技术，利用包合物包裹主药的方式对主药头孢克洛进行处理，降低了药物降解的速度，但上述工艺采用药物包合技术需增加减压干燥等步骤，提高了工艺复杂度，增加了生产成本。二氧化硅是药物制剂中常用辅料，根据辅料手册（R.C.罗，P.J.舍斯基，P.J.韦勒.药用辅料手册[M].北京：化学工业出版社，2005.）描述，在固体制剂中可作为助流剂和崩解剂使用，作为助流剂使用时推荐用量为0.1~0.5%。CN201510905949.0提出了一种用较高比例（丁苯酞和二氧化硅的质量比为0.1-4:1，即二氧化硅在药物载药过程中最高占总重90.9%）、强吸附性的二氧化硅粉末作为药物载体吸收液体状的丁苯酞，解决了丁苯酞固体剂型成分复杂、载药量小、药物稳定性较差以及制备工艺繁琐复杂、耗时较长的问题，但是需选择高孔容的二氧化硅作为载体（如SYLOID®244FP或CAB-O-SIL®M-5P），成本较高，且因高孔容二氧化硅粒径非常细、用量大时易形成高粉尘环境，产品生产时需关注粉尘爆炸的风险，对设备和操作有较高的防爆需求，同时对生产人员具有潜在呼吸道刺激乃至肺纤维化的风险。CN201810929288公开了特定比例微粉化的二氧化硅、纳米化的二氧化硅与麦芽糊精的补强体系，利用二氧化硅具有改善药物引湿性的作用，改善了中药组合物的吸湿率，从而提高了药物稳定性；CN107213127B在说明书中提及“二氧化硅还能在一定程度上缓解山梨醇的吸湿性提高固体分散体的稳定性”。
技术实现思路
专利技术目的：针对现有技术的不足，提供一种稳定的头孢克洛颗粒组合物，为临床提供信得过药品。在使用二氧化硅作为助流剂对头孢克洛颗粒处方研究时，意外地发现在明显超过推荐用量（0.1~0.5%）时，占组合物总重1%~5%的二氧化硅不但起助流作用，还对头孢克洛的稳定性有正面意义。试验还发现，并非是通过二氧化硅的抗吸湿性特点来提高药物稳定性的。如试验例2所示：使用本专利实施例和对比例的裸露颗粒在高湿环境下放置，第47小时水分均接近4%；实施例产品含量和有关物质相对0月无明显变化，对比例产品含量呈下降趋势，有关物质相对0月呈上升趋势，表明实施例产品获得了意想不到的稳定性效果。本专利技术技术的原理尚不清楚，推测本专利技术用量范围内的二氧化硅有助于提高头孢克洛的稳定性的原理可能是：药物的化学反应一般在溶媒（如水蒸气）的介入下反应速率较快，固-固表面发生化学反应的速率非常慢。由于二氧化硅表面积较大，容易与其它原辅料形成巨大的分子间作用力，从而使颗粒结构更紧实，减少了颗粒与外界水氧交换的强度；二氧化硅结构疏松并易在颗粒内部形成无数疏水的类似毛细管的结构，通过颗粒表层的水分子易通过毛细管作用运输至二氧化硅“管路”内部；二氧化硅具有较强的吸附性，使“管路”内部的水分子难以逃逸在“毛细管”附近形成了水分相对饱和的稳定的结构。二者共同作用下，降低了头孢克洛与氧分子或水分子等发生氧化、水解等反应的速率，药物稳定性得以提高。这种推测并非定论，仅是本专利技术“意外发现”的一种可能的理论解释。本专利技术的技术方案是：一种头孢克洛颗粒药物组合物，单位剂量的组合物中含有：头孢克洛（以C15H14ClN3O4S计）6.5%~17.8%，二氧化硅1%~5%，填充剂65%~90%，粘合剂1%~5%，崩解剂1%~5%，所述百分比为质量百分比。本专利技术所述头孢克洛颗粒药物组合物，单位剂量的药物组合物总重量不大于2.5g。本专利技术所述头孢克洛颗粒药物组合物，优选的二氧化硅用量为2~4%。填充剂选自甘露醇、蔗糖、玉米淀粉、糊精中的一种或几种。粘合剂选自甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种；粘合剂以干粉形式加入，也可以全部或部分溶解于润湿剂后加入。崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素中的一种或几种。本专利技术所述头孢克洛颗粒的药物组合物还可以含有适量的pH调节剂和/或着色剂。pH调节剂选自为苹果酸、富马酸、醋酸、酒石酸、盐酸、磷酸、乳酸中的一种或几种，pH调节剂占组合物总重的0.1%~0.5%；着色剂组成为氧化铁、胡萝卜素、胭脂虫红、柠檬黄、日落黄中的一种或几种，着色剂占组合物总重的0.2%~0.5%。加入pH调节剂的目的是为了使药物组合物满足pH=3.0~5.0的药典要求。本专利技术所述头孢克洛颗粒的药物组合物，还可以添加矫味剂，所述矫味剂选自单糖浆、山梨醇、阿司帕坦、三氯蔗糖、甜菊糖苷、葡萄糖、木糖醇、麦芽糖醇、香精中的一种或几种；矫味剂占组合物总重的0.2%~2%。本专利技术所涉及的头孢克洛颗粒的药物组合物，所涉及的润湿剂为水或乙醇水溶液，并在干燥过程中去除。本专利技术所述头孢克洛颗粒组合物的制备方法，包括以下步骤：步骤1.配制外加辅料（例如润湿剂/粘合剂）步骤2.将处方量的头孢克洛、填充剂、崩解剂、二氧化硅、部分或全部粘合剂加入制粒机中混合均匀；步骤3.搅拌下向存有步骤2物料的制粒机中加入外加辅料，如润湿剂或配制好的部分/全部粘合剂，制软材；步骤4.将步骤3制备的软材使用摇摆颗粒机或快速制粒机制湿颗粒；步骤5.湿颗粒转移至沸腾干燥机或烘箱中干燥，干燥时控制物料温度不超过60℃；步骤6.使用筛分机整粒筛除不符合要求颗粒（要求不能通过10目标准筛和能通过80目标准筛的颗粒之和不超过15%）步骤7.将步骤6所得颗粒总混均匀后，根据需求进行颗粒分装得到成品。本专利技术所述制备方法，矫味剂、pH调节剂和/或着色剂可以在步骤2环节加入，也可以溶解于润湿剂后在步骤3环节加入。本专利技术采用的二氧化硅用量占药物组合物总重的1~5%，优选占2~4%，明显超过推荐用量（0.1~0.5%），但最大总用量符合FDA公布的IIG和日本添加物事典用量要求，患者服用安全性可以得到保障。经过加速条件和中间条件的稳定性考察，如试验例1所示：加速条件稳定性试验表明：经6个月稳定性考察，采用本本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种头孢克洛颗粒药物组合物，其特征在于，单位剂量的组合物中含有：头孢克洛6.5%~17.8%，二氧化硅1%~5%，填充剂65%~90%，粘合剂1%~5%，崩解剂1%~5%，所述百分比为质量百分比。/n

【技术特征摘要】
1.一种头孢克洛颗粒药物组合物，其特征在于，单位剂量的组合物中含有：头孢克洛6.5%~17.8%，二氧化硅1%~5%，填充剂65%~90%，粘合剂1%~5%，崩解剂1%~5%，所述百分比为质量百分比。


2.根据权利要求1所述头孢克洛颗粒药物组合物，其特征在于，含有二氧化硅2~4%。


3.根据权利要求1所述头孢克洛颗粒药物组合物，其特征在于，填充剂选自甘露醇、蔗糖、玉米淀粉、糊精中的一种或几种。


4.根据权利要求1所述头孢克洛颗粒药物组合物，其特征在于，粘合剂选自甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种；粘合剂以干粉形式加入，也可以全部或部分溶解于润湿剂后加入。


5.根据权利要求1所述头孢克洛颗粒药物组合物，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：祝少良，姚忠磊，宋莹雪，何卫强，姚芳，贝晶，
申请(专利权)人：迪沙药业集团有限公司，迪嘉药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37