本发明专利技术涉及用于体外排除急性冠状动脉综合征（ＡＣＳ）的诊断方法，根据该方法，将定量在样品中选自肌钙蛋白、ＣＫ－ＭＢ和肌红蛋白的至少一种心脏标记物的浓度与定量Ｄ－二聚体的浓度相联合；还涉及用于定量至少一种所述心脏标记物的浓度的试剂和用于定量Ｄ－二聚体的浓度的试剂在排除急性冠状动脉综合征的体外诊断中的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及在存在胸痛并怀疑有风险的患者中体外排除急性冠状动脉综合征(ACS)(通常称为心肌梗死(MI))的诊断方法，根据所述方法，将基于样品来定量选自肌钙蛋白、CK-MB和肌红蛋白的至少一种心脏标记物的浓度与定量D-二聚体的浓度相联合。心肌梗死最通常是由于冠状动脉的突发闭塞性血栓形成而引起的，导致心肌或多或少广泛的区域的缺血性坏死。这种由于血栓引起的急性冠状动脉闭塞最通常与粥样斑裂开或破裂相关。心肌梗死是在短期或中期具有重大死亡风险的疾病，并构成发病率在全世界仍然很高的绝对的心脏急症。心肌梗死最通常表现为在夜间或休息时，在胸骨后于胸部突然出现的剧烈疼痛。这种疼痛类似于心绞痛。在实践中，必须尽快将患急性胸痛的患者转移至急救中心或ED(Emergency Department)，在其中患者在入院后进行一系列检查和分析，包括患者的病史研究、心电图和心脏标记物(如肌钙蛋白和/或CK-MB和/或肌红蛋白)的含量测定。然而，心脏的酶、CK-MB和肌红蛋白的含量测定具有对病理状态无特异性的缺点，在提出诊断之前，执业医生需要进行其他专门检查，例如连续性心电图，成像技术如心脏多普勒回波描记术和冠状动脉造影术。不是所有的医院都能提供这些专门检查，并且很少是全天24小时的。对于肌钙蛋白的含量测定，由于在心肌梗死时，在肌钙蛋白浓度升高之前可能经过数小时，并且由于肌钙蛋白在血液中仅在胸痛开始6小时之后才可检测到，因此根据NACB的建议，在第一次肌钙蛋白含量测定后4至6小时内需要再次进行肌钙蛋白含量测定，以从具有正常心电图的患者中排除心肌梗死。因此，目前实在需要建立非常早期的策略，所述策略用于在他们进入急救中心时排除怀疑具有急性冠状动脉综合征的患者。新的策略使得能够限制产生额外费用的另外的酶含量测定和/或补充的检查，从而防止浪费时间、改善患者舒适度并任选地根据其病理状态将患者引入的正确的科室。事实上，诊断越早，对患者的处理就越好。在这种方法中，灵敏度和阴性预报值是最重要的参数。在专利申请US 6,309,888中提出了通过以下研究来区分冠状动脉综合征的急性和非急性期(1)第一标记物，如经丙二醛修饰的LDL，其超过预定水平的存在表明对存在ACS急性期的非常高的诊断精确度(即ROC或“观测者操作特征(Receiver OperatingCharacteristics)”曲线以下的面积为至少0.875)，其后(2)第二标记物，如氧化的LDL，其高于预定水平的存在表明对存在ACS的非常高的诊断精确度，(2’)或第三标记物，如肌钙蛋白I，其高于预定水平的存在表明对存在ACS急性期的高诊断精确度(即ROC或“观测者操作特征”曲线以下的面积为至少0.70)，(2”)或上文定义的第二和第三标记物。令人吃惊地，申请人发现，基于来自存在胸痛的患者的液体样品，将定量选自肌钙蛋白、CK-MB和肌红蛋白的至少一种心脏标记物的浓度与定量D-二聚体的浓度相联合，使得能够以高灵敏度和高阴性预报值(可达约100％)排除急性冠状动脉综合征的诊断，这使得能够同时降低检查费用和时间，和加快澄清区别性诊断的步伐。因此，本专利技术的涉及基于来自怀疑具有风险的患者的液体样品来排除急性冠状动脉综合征的体外诊断方法，根据所述方法-定量所述样品中选自肌钙蛋白、CK-MB和肌红蛋白的至少一种心脏标记物的浓度，-定量所述样品中D-二聚体的浓度，-将样品中所述心脏标记物的浓度与预定的阈浓度进行比较，-将样品中D-二聚体的浓度与预定的D-二聚体阈浓度进行比较，和-确定样品中所述心脏标记物的浓度和D-二聚体的浓度是否分别低于预定的所述心脏标记物阈浓度和预定的D-二聚体阈浓度；应该理解，所述心脏标记物浓度的定量和D-二聚体浓度的定量可依次进行并且不依赖于顺序，或者同时进行，如基于定量肌钙蛋白浓度和定量D-二聚体浓度的实施例而在下文中更详细解释的。根据本专利技术的方法，当心脏标记物和D-二聚体的浓度低于预定的阈浓度时，就可排除患者患有急性冠状动脉综合征。在本专利技术的一个实施方案中，-定量所述样品中肌钙蛋白的浓度，-定量所述样品中D-二聚体的浓度，-将样品中肌钙蛋白的浓度与预定的肌钙蛋白阈浓度进行比较，-将样品中D-二聚体的浓度与预定的D-二聚体阈浓度进行比较，和-确定样品中肌钙蛋白的浓度和D-二聚体的浓度是否分别低于预定的肌钙蛋白阈浓度和预定的D-二聚体阈浓度。根据本专利技术的方法，可以基于来自存在胸痛的患者的液体样品来排除ACS诊断，其灵敏度和阴性预报值高于当患者在急救中心时心脏标记物(如肌钙蛋白)的单独的起始含量测定的性能水平。事实上，目前尽管已经改善了新一代肌钙蛋白测试的性能水平，但灵敏度和阴性预报值并未达到邻近100％的值。可以通过本领域技术人员已知的任何用于测定液体样品中标记物浓度的方法来进行所述心脏标记物和D-二聚体的浓度的定量。优选地，使用至少一种对所述心脏标记物或对D-二聚体具有特异性的抗体，或者至少一种对所述心脏标记物具有特异性的抗体片段，来进行这种定量。优选地，使用至少一种单克隆抗体，例如抗肌钙蛋白单克隆抗体。优选地，使用至少一种抗D-二聚体抗体或至少一种抗D-二聚体抗体片段来进行D-二聚体的定量。优选地，使用至少一种抗D-二聚体单克隆抗体。特别地，术语“抗体片段”指天然抗体的F(ab)2、Fab、Fab’或sFv片段。在说明书的以下部分中以及在权利要求书中，“抗体”这一通称用于不加区分地表示单克隆抗体、单特异性多克隆抗体或抗体片段。在本专利技术方法的一个实施方案中，定量样品中心脏标记物(优选肌钙蛋白)的浓度，然后定量样品中D-二聚体的浓度。在本专利技术方法的第二个实施方案中，定量样品中D-二聚体的浓度，然后定量样品中心脏标记物(如肌钙蛋白)的浓度。在本专利技术方法的第三个实施方案中，同时定量样品中心脏标记物(如肌钙蛋白)的浓度和D-二聚体的浓度。在此实施方案中，(i)可以将相应于上文所给出的定义的至少一种抗心脏标记物抗体(例如抗肌钙蛋白抗体)和至少一种抗D-二聚体抗体固定在同一固相上，所述固相可以由管、细带或锥形漏斗构成(参见如由申请人销售的VIDASHIV DUO(参考号30 114)测试原则)，或者(ii)将至少一种抗心脏标记物抗体(例如抗肌钙蛋白)固定在一固相上，将至少一种抗D-二聚体抗体固定在另一固相上，所述抗体相应于上文给出的定义，并且所述固相可以由管、细带、锥形漏斗或颗粒构成。本专利技术还涉及用于定量液体样品中选自肌钙蛋白、CK-MB和肌红蛋白的至少一种心脏标记物浓度的试剂以及用于定量液体样品中D-二聚体浓度的试剂的用途，所述试剂用于排除急性冠状动脉综合征的体外诊断。在本专利技术的一个实施方案中，所述用于定量所述心脏标记物浓度的试剂为至少一种相应于前面所给出的定义的抗体，和所述用于定量D-二聚体浓度的试剂为至少一种相应于前面所给出的定义的抗体。优选地，试剂之一为抗肌钙蛋白抗体，另一试剂为抗D-二聚体抗体。液体样品为可能含有所述心脏标记物和所述D-二聚体的人体的任何液体样品。优选地，其选自血清、血浆和血液。肌钙蛋白是横纹肌的蛋白质组分之一。它由参与肌肉收缩的三个亚基I、T和C形成。肌钙蛋白I和肌钙蛋白T使得能够区分心肌坏死和骨骼肌损伤。肌钙蛋白的三种亚型之一，肌钙蛋白I本文档来自技高网...
【技术保护点】
基于来自怀疑具有风险的患者的液体样品来排除急性冠状动脉综合征的体外诊断方法，根据所述方法： －定量所述样品中选自肌钙蛋白、ＣＫ－ＭＢ和肌红蛋白的至少一种心脏标记物的浓度， －定量所述样品中Ｄ－二聚体的浓度， －将样品中所述心脏标记物的浓度与预定的阈浓度进行比较， －将样品中Ｄ－二聚体的浓度与预定的Ｄ－二聚体阈浓度进行比较，和 －确定样品中所述心脏标记物的浓度和Ｄ－二聚体的浓度是否分别低于预定的所述心脏标记物阈浓度和预定的Ｄ－二聚体阈浓度。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：E博纳富瓦，G洛维，
申请(专利权)人：拜奥默里克斯公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]
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