取代的氮杂环丁烷二氢噻吩并吡啶类化合物及其作为磷酸二酯酶抑制剂的用途制造技术

本发明专利技术涉及具有磷酸二酯酶抑制活性的新型取代的氮杂环丁烷二氢噻吩并吡啶类化合物及其在治疗中的用途、包含所述化合物的药物组合物以及用化合物(I)治疗疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】取代的氮杂环丁烷二氢噻吩并吡啶类化合物及其作为磷酸二酯酶抑制剂的用途专利
本专利技术涉及具有磷酸二酯酶抑制活性的新型取代的氮杂环丁烷二氢噻吩并吡啶类化合物及其在治疗中的用途、包含所述化合物的药物组合物以及用所述化合物治疗疾病的方法。专利技术背景磷酸二酯酶是催化细胞中的环AMP和/或环GMP分别水解为5-AMP和5-GMP的酶，因此它们对于cAMP或cGMP水平的细胞调控非常重要。在目前已确认的11种磷酸二酯酶中，磷酸二酯酶(PDE)4、PDE7和PDE8是cAMP选择性的。PDE4是在免疫细胞和炎症细胞如中性粒细胞、巨噬细胞和T-淋巴细胞中表达的cAMP的最重要的调节物。由于cAMP是调节炎症应答中的关键的第二信使，已经发现PDE4通过调节促炎细胞因子例如TNFα、IL-2、IFN-γ、GM-CSF和LTB4来调控炎症细胞的炎症应答。因此，抑制PDE4就成为治疗炎症性疾病如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、类风湿性关节炎、特应性皮炎、银屑病、炎症性肠病如克罗恩氏病等的有吸引力的靶点(M.D.Houslay等人,DrugDiscoveryToday10(22),2005,1503-1519页)。由于特应性皮炎(AD)患者的PDE活性升高，因此抑制PDE4似乎也是AD的可行治疗方法(JournalofInvestigativeDermatology(1986),87(3),372-6)。PDE4基因家族由至少4种基因A、B、C和D组成，它们具有高度的同源性(V.BoswellSmith和D.Spina,Curr.OpinionInvestig.Drugs6(11),2006,1136-1141页)。这四种PDE4亚型在不同的组织和细胞型中差异表达。因此，PDE4B主要在单核细胞和中性粒细胞中表达，但不在皮质细胞和上皮细胞中表达，而PDE4D在肺、皮质、小脑和T细胞中表达(C.Kroegel和M.Foerster,Exp.OpinionInvestig.Drugs16(1),2007,109-124页)。已经研究了许多PDE4抑制剂对炎症性疾病、主要是哮喘和COPD的疗效。WO2006/111549、US20070259846、WO2009/050236、WO2009/050242和WO2009/053268(均属于勃林格殷格翰国际公司(BoehringerIngelheimInternational))各自公开了用于治疗呼吸道疾病或炎症性疾病的哌嗪取代的二氢噻吩并-嘧啶类化合物。据称这些化合物可抑制PDE4酶。WO2007/118793、WO2009/050248和WO2013/026797(均属于勃林格殷格翰国际公司)各自公开了用于治疗呼吸道疾病或炎症性疾病的哌啶取代的二氢噻吩并-嘧啶类化合物。据称这些化合物可抑制PDE4酶。WO2014/066659(TetraDiscoveryPartners)公开了据称是PDE4抑制剂的双环杂芳基化合物。一直需要开发新的具有更有利的治疗窗、即具有较少的副作用并且同时保留其治疗效果的PDE4抑制剂。专利技术概述本专利技术的一个目的是提供新的氮杂环丁烷二氢噻吩并吡啶类化合物。一方面，本专利技术涉及PDE4抑制剂，其可用作由PDE4介导的疾病的治疗剂，所述疾病包括皮肤疾病或病症、炎性过敏性疾病、自身免疫性疾病；急性或慢性皮肤创伤疾病等。本专利技术的化合物可以具有良好的口服生物利用度、溶解度、吸收和代谢稳定性。它们还可具有良好的安全性，使其比其他PDE4抑制剂具有更好的耐受性。本专利技术的化合物可以具有低的在人肝微粒体中的清除率，因此使其适合口服使用。相对于其他PDE4抑制剂，本专利技术的化合物在恶心和呕吐副作用方面可以具有改善的窗口，从而允许它们以更高的PDE4效能倍数进行给药以达到更大的治疗效果。一方面，本专利技术提供了通式(I)的化合物其中R1选自苯基、6元杂芳基、苯氧基和6元杂芳氧基；所有这些基团均任选地被一个或多个独立地选自R3的取代基取代；R2选自(C3-C7)环烷基、桥(C3-C7)环烷基和(4-7元)杂环烷基；所有这些基团均任选地被一个或多个独立地选自R4的取代基取代；R3选自卤素、-CN、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基和(C3-C6)环烷基；R4选自氟、-CN、-OH、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、-ORx、-S(O)2Rx、-S(O)2NRaRb、-C(O)Rx、-C(O)(ORx)和-C(O)NRaRb；Rx选自(C1-C4)烷基和(C3-C6)环烷基；Ra和Rb独立地选自氢、(C1-C4)烷基和(C3-C6)环烷基；并且S*代表具有(R)立体化学的手性硫原子；以及其可药用盐、对映体、对映体的混合物、非对映体、非对映体的混合物、水合物和溶剂化物。在另一方面，本专利技术提供了药物组合物，其包含如上定义的本专利技术化合物以及药学上可接受的媒介物或赋形剂或药学上可接受的载体，以及任选的一种或多种其他治疗活性化合物。在另一方面，本专利技术提供了本专利技术化合物在制备用于预防、治疗、防止或改善对PDE4抑制活性有响应的疾病、病症或病状的药物组合物中的用途。在另一方面，本专利技术提供了一种用于治疗、预防或缓解对PDE4抑制活性有响应的疾病、病症或病状的方法，所述方法包括向活的动物体施用治疗有效量的本专利技术化合物的步骤。通过下面的详细描述和实施例，本专利技术的其他目的对于本领域技术人员将是显而易见的。专利技术详述定义在整个说明书和所附权利要求书中使用的下列术语具有指定的含义：术语“烷基”旨在表示从支链或直链烃除去一个氢原子时获得的基团。所述烷基包含1-6个，例如1-4个，例如1-3个，例如2-3个或例如1-2个碳原子。该术语包括亚类正烷基、仲烷基和叔烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基和异己基。术语“烷基氧基”和“烷氧基”旨在表示式-OR'的基团，其中R'是本文中所定义的烷基，其中所述烷基通过氧原子连接至母体分子部分，例如甲氧基(-OCH3)、乙氧基(-OCH2CH3)、正丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等。术语“羟基烷基”旨在表示被一个或多个羟基取代的如上定义的烷基，例如羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基。术语“卤素”旨在表示来自元素周期表第七主族的取代基，例如氟、氯和溴，优选氟。术语“卤代烷基”旨在表示被一个或多个如本文所定义的卤素原子例如氟或氯取代的如本文所定义的烷基，例如氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。术语“卤代烷基氧基”和“卤代烷氧基”旨在表示通过氧原子与母体分子部分连接的如本文所定义的卤代烷基，例如二氟甲氧基或三氟甲氧基。如本文所述，术语“环烷基”旨在表示饱和的环烷烃基。所述环烷基包含3-7个碳原子，例如3-6个碳原子，例如3-5个碳本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(I)的化合物/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171215 EP 17207661.41.通式(I)的化合物



其中
R1选自苯基、6元杂芳基、苯氧基和6元杂芳氧基；所有这些基团均任选地被一个或多个独立地选自R3的取代基取代；
R2选自(C3-C7)环烷基、桥(C3-C7)环烷基和(4-7元)杂环烷基；所有这些基团均任选地被一个或多个独立地选自R4的取代基取代；
R3选自卤素、-CN、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基和(C3-C6)环烷基；
R4选自氟、-CN、-OH、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、-ORx、-S(O)2Rx、-S(O)2NRaRb、-C(O)Rx、-C(O)(ORx)和-C(O)NRaRb；
Rx选自(C1-C4)烷基和(C3-C6)环烷基；并且
Ra和Rb独立地选自氢、(C1-C4)烷基和(C3-C6)环烷基；并且
S*代表具有(R)立体化学的手性硫原子；或
其可药用盐、对映体、对映体的混合物、非对映体、非对映体的混合物、水合物和溶剂化物。


2.根据权利要求1的化合物，其中R1是任选地被一个R3取代的苯基或苯氧基。


3.根据权利要求1或2的化合物，其中R3是氟。


4.根据权利要求1-3中的任一项所述的化合物，其中R2是哌啶基、吡咯烷基或四氢吡喃基，所有这些基团均任选地被一个或多个独立地选自R4的取代基取代。


5.根据权利要求4的化合物，其中R2是四氢吡喃基。


6.根据前述权利要求中的任一项所述的的化合物，该化合物选自：
(1R)-5-(3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2,3-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶1-氧化物；
(3R)-3-[[(1R)-5-[3-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]-1-氧化-2,3-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]氨基]哌啶-1-甲酸甲酯；
(3R)-3-[[(1R)-5-(3-(4-苯基氮杂环丁烷-1-基)-1-氧化-2,3-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]氨基]哌啶-1-甲酸甲酯；
(1R)-5-(3-(4-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2,3-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶-1-氧化物；
(3S)-3-[[(1R)-5-[3-(4-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-1-氧化-2,3-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]氨基]吡咯烷-1-甲酸甲酯；
1-[(3S)-3-[[(1R)-5-[3-(4-氟苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-1-氧化-2,3-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]氨基]吡咯烷-1-基]乙烯酮；
(1R)-5-(3-苯基氮杂...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·安德鲁斯，D·R·格雷夫，B·诺雷马克，
申请(专利权)人：利奥制药有限公司，
类型：发明
国别省市：丹麦;DK