Ｐ－选择素糖蛋白配体１的调节剂制造技术

与Ｔ细胞或ＮＫ细胞表面的Ｐ－选择素糖蛋白配体１（ＰＳＧＬ－１）结合的化合物，可用于诱发Ｔ细胞或ＮＫ细胞的消减和／或诱发Ｔ细胞或ＮＫ细胞的细胞凋亡。本发明专利技术的化合物及方法可用来调节自身免疫性疾病、器官移植排斥以及过敏性疾病中的不需要的Ｔ细胞或ＮＫ细胞诱发的免疫应答。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术乃是有关于调节免疫应答的组合物与方法。
技术介绍
如何调节不需要的免疫应答对治疗如自身免疫性疾病、器官移植排斥、过敏疾病以及一些癌而言，至今仍是最关键性的课题之一。过度攻击性的T细胞的活性可用抑制免疫或诱导免疫耐受的方法来加以控制。耐受是免疫系统对某一抗原不应答的一种状态，而免疫抑制是降低对抗原的免疫应答，因此通常需要持续性的给药。在器官移植中，T细胞在对同种抗原的免疫应答中扮演了不可或缺的角色。现行免疫抑制的治疗法通常包括采用皮质类固醇、环胞菌素A(cyclosporin)或雷帕霉素(rapamycin)，其可阻断对T细胞而言是关键的生长因子的白介素-2(IL-2)的转录，或抑制白介素-2依赖型的细胞增生。但是有一些单克隆抗体，或为T细胞消减试剂(T cell-depletingagent)(如抗CD3、CD4、CD8的抗体)，或为细胞因子信号传递的抑制物或T细胞共同刺激路径的抑制物(如抗CD25、B7-1、B7-2、CD152、CTLA4的抗体)，这些单克隆抗体显示对减少排斥作用的发生有效，而副作用及毒性不高。这些抗体药物中有部分显示对于治疗自身免疫性疾病与延长移植体存活具有某种程度的成效。目前已经广泛公认细胞凋亡对维持免疫系统正常功能极为重要，也是移除不必要细胞的主要机制(Kabelitz et al.Immunol.Today 14338-340(1993)；Raff，Nature 356397-399(1992))。不论是源自细胞内部或外部的种种信号皆会影响细胞的生与死。抗T细胞表面分子的抗体如抗Fas(或称CD95，分子量43kD)、TNFR2(分子量75kD)、CD2(分子量45kD)及CTLA-4(分子量33kD)的抗体均会诱发T细胞凋亡(Osborne，Curr.Opin.Immunol.8245-248(1996)；Lin et al.J.Immunol.158598-603(1997)；Zhang et al.Nature377348-350(1995)；Lai et al.Eur.J.Immunol.253243-3248(1995)；Mollereau et al.J.Immunol.1563184-3190(1996)；Gribben et al.Proc.Natl.Acad，Sci.USA 92811-815(1995))。企图利用Fas与TNFR2分子来控制不需要的T细胞时，会因为这两种分子并不只在免疫细胞上表达，而在其他如肝脏等重要脏器的细胞表面也有表达而在应用上受到妨碍，这种分子表达模式可能限制了这两种抗体在治疗上的运用(Ogasawara et al.Nature 364806-809(1993)；Pfeffer et al.Cell73457-467(1993)；Engelmann et al.J.Biological Chemical26414497-14504(1990))。专利技术概述本专利技术是基于如下发现即T细胞表面抗原P-选择素糖蛋白配体1(PSGL-1)可用来消减T细胞或诱发T细胞进行细胞凋亡。T细胞消减对治疗过量或不需要的T细胞介导的免疫应答，或是与过量或不需要的T细胞增殖相关的病症特别有用，例如T细胞的消减可降低或是除去不需要的T细胞活性或增殖，而该T细胞的活性或增殖与自身免疫疾病、器官移植排斥、过敏性疾病和/或T细胞癌(T cell-derived cancers)等相关联。因此，本专利技术包含使用PSGL-1功能的调节剂以避免或减少经由T细胞介导的免疫应答的方法，以及筛选PSGL-1功能的调节剂的方法。一方面，本专利技术的特征为一种在个体中预防或降低由T细胞介导的免疫应答的方法。该方法包括下列步骤选择一个体，其被诊断出患有以过强或不需要的由T细胞介导的免疫应答的疾病，或有患该疾病的危险，以及对该个体给药能与T细胞表面的PSGL-1结合的化合物，其中所述化合物与T细胞表面的PSGL-1的结合可诱发造成T细胞死亡的信号传导途径，因而预防或降低该个体中T细胞介导的免疫应答。用于本方法的化合物可以涵盖与PSGL-1能特异性结合的抗体，或是抗体的抗原结合片段。于一例示中，此化合物为与PSGL-1能特异性结合的单克隆抗体。于一实施方案中，该方法包括给药能与单克隆抗体结合的试剂(agent)及诱发T细胞表面多个PSGL-1抗原交联的步骤。于一实施方案中，该方法包括诱发T细胞表面多个PSGL-1抗原的交联，其中所述交联会诱发信号传递过程而造成T细胞的死亡。在一例示中，本方法包括选择一被诊断出有自身免疫性疾病的个体；另一例示中，该方法包括选择已接受或计划接受同种异体或异种器官移植的个体；于另一例示中，本方法包括选择一个诊断出有过敏病症的个体；于另一例示中，本方法包括选择一个诊断出有T细胞癌的个体的步骤。在一个实施方案中，所述T细胞为活化的T细胞。在一个实施例中，所述T细胞是CD4+的T细胞。在另一实施例中，所述T细胞是CD8+的T细胞。在一个实施方案中，本方法包括检测采集自给药化合物之前的个体样品(第一生物样品)的T细胞数目，并将该数目与采集自给药化合物后的个体样品(第二生物样品)的T细胞的数目相比较。在另一实施方案中，本方法包括检测采集自给药化合物之前的个体样品(第一生物样品)的T细胞的生物活性，并将该生物活性与采集自给药化合物后的个体样品(第二生物样品)的T细胞的生物活性相比较。在一个实施方案中，在个体给药后造成外周血液中至少消减20％的CD3+细胞。在一些实施方案中，在个体给药后造成外周血液中至少30％、40％、50％或更多的CD3+细胞的消减。在一个实施方案中，在接触抗体或其抗原结合片段后，抗体或其抗原结合片段诱导了外周血液中至少20％的CD3+细胞死亡；在一些实施方案中，在个体给药后会诱发外周血液中至少30％、40％、50％或更多的CD3+细胞的死亡。细胞死亡现象可于任何时候检测，如在接触抗体或其抗原结合片段后的一、二、三、四、五、六、七或更多天。另一方面，本专利技术的特征为一种诱发T细胞或自然杀伤(NK)细胞死亡的方法。本方法包括以下步骤提供细胞表面表达PSGL-1的T细胞或自然杀伤细胞，以及将能与T细胞或自然杀伤细胞表面的PSGL-1结合的化合物与T细胞或自然杀伤细胞接触，其中该化合物与T细胞或自然杀伤细胞表面的PSGL-1的结合会诱发信号传递造成T细胞或自然杀伤细胞的死亡。在本方法中使用的化合物可包括对PSGL-1具特异性结合的抗体或其抗原结合片段。在一个实施例中，所述化合物是对PSGL-1具特异性结合的单克隆抗体。在一个实施方案中，该方法包括使此单克隆抗体与结合该单克隆抗体的试剂接触的步骤，诱导T细胞或自然杀伤细胞表面的多个PSGL-1抗原的交联。在一个实施方案中，该方法包括诱导T细胞或自然杀伤细胞表面的多个PSGL-1抗原的交联的步骤，其中所述交联诱导导致T细胞或NK细胞死亡的信号传导过程。在一个实施方案中，所述T细胞为活化的T细胞。在一个实施例中，所述T细胞是CD4+的T细胞。在另一实施例中，所述T细胞是CD8+的T细胞。在一个实施方案中，本方法包括评估在接触化合物后T细胞或自然杀伤细胞的存活力(Viability)。在一个实施方本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种预防或降低个体内Ｔ细胞介导的免疫应答的方法，该方法包括：挑选已诊断患有以过强或不需要的Ｔ细胞介导的免疫应答为特征的疾病的个体或有患该疾病危险的个体；以及给药该个体能结合Ｔ细胞表面Ｐ选择素糖蛋白配体１（ＰＳＧＬ－１）的化合物，其中，所述化合物与Ｔ细胞表面ＰＳＧＬ－１的结合可诱导导致Ｔ细胞死亡的信号传导途径，从而预防或降低个体的Ｔ细胞介导的免疫应答。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：林荣华，吴忠勋，徐碧岭，
申请(专利权)人：艾比吉诺米克斯合作公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]