含有与治疗性物质连接的非天然链间二硫键的T细胞受体制造技术

本发明专利技术提供与所选治疗性物质结合的二聚体ＴＣＲ（ｄＴＣＲ）或单链ＴＣＲ（ｓｃＴＣＲ），其中所述ＴＣＲ包含由对应于ＴＣＲα链可变区序列的氨基酸序列构成的第一区段，该氨基酸序列与对应于ＴＣＲα链恒定区胞外序列的氨基酸序列Ｎ末端融合；由对应于ＴＣＲβ链可变区序列的氨基酸序列构成的第二区段，该氨基酸序列与对应于ＴＣＲβ链恒定区胞外序列的氨基酸序列Ｎ末端融合；该第一和第二链之间有一二硫键，所述二硫键在天然αβＴ细胞受体中没有等价物；和以所述ｓｃＴＣＲ为例，还含有连接该第一区段Ｃ末端与该第二区段Ｎ末端的接头序列，或反之亦然，该接头序列的长度和该二硫键的位置应使所述第一和第二区段可变区序列的彼此定向基本上如同天然αβＴ细胞受体的那样。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及含有与治疗性物质结合的非天然链间二硫键的T细胞受体(TCR)。
技术介绍
本文公开的新型TCR治疗剂组合可用于治疗自身免疫疾病、器官排异、移植物抗宿主病(GVHD)和癌症。本文公开的TCR治疗剂组合中的TCR部分是靶向部分。专利技术简述本专利技术首次制备了可利用的与治疗性物质结合的二聚体TCR(dTCR)或单链TCR(scTCR)，所述物质选自IL-1、IL-1α、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、IL-21、IL-23、TGF-β、IFN-γ、淋巴毒素、TNFα、抗-CD2抗体、抗-CD3抗体、抗-CD4抗体、抗-CD8抗体、抗-CD44抗体、抗-CD45RA抗体、抗-CD45RB抗体、抗-CD45RO抗体、抗-Thy1.2抗体、抗淋巴细胞球蛋白、抗-αβTCR抗体、抗-γδTCR抗体、抗-CD49a抗体、抗-CD49b抗体、抗-CD49c抗体、抗-CD49d抗体、抗-CD49e抗体、抗-CD49f抗体、抗-TCR Vβ8抗体、抗-CD16抗体、抗-CD28抗体、CTLA-4-Ig、抗-B7.2抗体、抗-CD40L抗体、抗-ICAM-1抗体、ICAM-I、抗-Mac抗体、抗-LFA-1抗体、抗-IFN-γ抗体、IFN-γ、IFN-γR/IgG1融合体、抗-IL-2R抗体、IL-2R抗体、IL-2白喉(Diptheria)-毒素蛋白、抗-IL-12抗体、IL-12拮抗剂(p40)、抗-IL-1抗体、IL-1拮抗剂、谷氨酸脱羧酶(GAD)、抗-GAD抗体、病毒蛋白和肽、细菌蛋白或肽、A-半乳糖基-神经酰胺、降钙素、烟酰胺、抗-氧化剂(维生素E、丙丁酚类似物、丙丁酚+地夫可特(deflazacoert)或氨基胍)、抗-炎性药物(己酮可可碱或咯利普兰(Rolipram))、免疫调节剂(罗喹美克、Ling-zhi-8、D-葡聚糖、多功能蛋白14、腈美克松、霍乱毒素B、钒酸盐或维生素D3类似物、小分子CD80抑制剂、雄激素、IGF-1、免疫操控物(Immunomanipulation)(天然抗体)、狼疮独特型、脂多糖)、硫苷脂、蜂毒、Kampo制剂、硅石、神经节苷脂、抗无唾液酸(Antiasialo)GM-1抗体、透明质酸酶、伴刀豆球蛋白A、抗-I类MHC抗体、或抗-II类MHC抗体、环孢菌素、FK-506、硫唑嘌呤、雷帕霉素或脱氧精胍菌素(Deoxyspergualin)、PE38假单胞菌外毒素或上述任何物质的功能性变体或片段；其中所述TCR包含由对应于TCRα链可变区序列的氨基酸序列构成的第一区段，该氨基酸序列与对应于TCRα链恒定区胞外序列的氨基酸序列N末端融合；由对应于TCRβ链可变区序列的氨基酸序列构成的第二区段，该氨基酸序列与对应于TCRβ链恒定区胞外序列的氨基酸序列N末端融合；该第一和第二链之间有一个二硫键，所述二硫键在天然αβT细胞受体中没有等价物；和以所述scTCR为例，其还含有连接该第一区段C末端与该第二区段N末端的接头序列，或反之亦然，该接头序列的长度和该二硫键的位置应使得所述第一和第二区段的可变区序列的彼此定向基本上如同天然αβT细胞受体的那样。专利技术详述本专利技术提供与治疗性物质结合的二聚体TCR(dTCR)或单链TCR(scTCR)，所述物质选自IL-1、IL-1α、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、IL-21、IL-23、TGF-β、IFN-γ、淋巴毒素、TNFα、抗-CD2抗体、抗-CD3抗体、抗-CD4抗体、抗-CD8抗体、抗-CD44抗体、抗-CD45RA抗体、抗-CD45RB抗体、抗-CD45RO抗体、抗-Thy1.2抗体、抗淋巴细胞球蛋白、抗-αβTCR抗体、抗-γδTCR抗体、抗-CD49a抗体、抗-CD49b抗体、抗-CD49c抗体、抗-CD49d抗体、抗-CD49e抗体、抗-CD49f抗体、抗-TCR Vβ8抗体、抗-CD16抗体、抗-CD28抗体、CTLA-4-Ig、抗-B7.2抗体、抗-CD40L抗体、抗-ICAM-1抗体、ICAM-I、抗-Mac抗体、抗-LFA-1抗体、抗-IFN-γ抗体、IFN-γ、IFN-γR/IgG1融合体、抗-IL-2R抗体、IL-2R抗体、IL-2白喉(Diptheria)-毒素蛋白、抗-IL-12抗体、IL-12拮抗剂(p40)、抗-IL-1抗体、IL-1拮抗剂、谷氨酸脱羧酶(GAD)、抗-GAD抗体、病毒蛋白和肽、细菌蛋白或肽、A-半乳糖基-神经酰胺、降钙素、烟酰胺、抗-氧化剂(维生素E、丙丁酚类似物、丙丁酚+地夫可特或氨基胍)、抗-炎性药物(己酮可可碱或咯利普兰)、免疫调节剂(罗喹美克、Ling-zhi-8、D-葡聚糖、多功能蛋白14、腈美克松、霍乱毒素B、钒酸盐或维生素D3类似物、小分子CD80抑制剂、雄激素、IGF-1、免疫操控物(Immunomanipulation)(天然抗体)、狼疮独特型、脂多糖)、硫苷脂、蜂毒、Kampo制剂、硅石、神经节苷脂、抗无唾液酸GM-1抗体、透明质酸酶、伴刀豆球蛋白A、抗-I类MHC抗体、或抗-II类MHC抗体、环孢菌素、FK-506、硫唑嘌呤、雷帕霉素或脱氧精胍菌素、PE38假单胞菌外毒素或上述任何物质的功能性变体或片段；其中所述TCR包含由对应于TCRα链可变区序列的氨基酸序列构成的第一区段，该氨基酸序列与对应于TCRα链恒定区胞外序列的氨基酸序列N末端融合；由对应于TCRβ链可变区序列的氨基酸序列构成的第二区段，该氨基酸序列与对应于TCRβ链恒定区胞外序列的氨基酸序列N末端融合；该第一和第二链之间有一个二硫键，所述二硫键在天然αβT细胞受体中没有等价物；和以所述scTCR为例，其还含有连接所述第一区段C末端与所述第二区段N末端的接头序列，或反之亦然，该接头序列的长度和该二硫键的位置应使得所述第一和第二区段的可变区序列的彼此定向基本上如同天然αβT细胞受体的那样。本文所用的术语“与治疗性物质结合的二聚体TCR(dTCR)或单链TCR(scTCR)”应理解为表示TCR与治疗性物质共价或以其它方式连接。所述治疗性物质可以直接与TCR相连，也可经接头部分间接相连。本文所用的术语“功能性变体”应理解为表示所公开治疗性物质的具有相同治疗作用的类似物。例如，本领域技术人员知道与本文公开的物质相比，可以产生在其化学结构或氨基酸序列中掺入微小改变但不会改变该物质的治疗作用的治疗剂。这种普通的变体包括在本专利技术范围内。功能性抗体片段和变体适用于本文所述组合物和方法的抗体片段和变体/类似物包括但不限于以下。抗体片段本领域技术人员已知可能产生基本上保留了亲代抗体相同结合特性的某给定抗体的片段。下文提供了这种片段的细节微小抗体(minibody)-这些构建物由具有截除了Fc部分的抗体组成。因此，它们保留了其所衍生抗体的完整结合结构域。Fab片段-这些(构建物)包含与免疫球蛋白重链的一部分共价相连的一条免疫球蛋白轻链。例如，Fab片段包含一个抗原结合位点。Fab片段定义为用木瓜蛋白酶处理而释放的IgG的一部分。这种片段一般可经重组DNA技术产生。(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种与治疗性物质结合的二聚体ＴＣＲ（ｄＴＣＲ）或单链ＴＣＲ（ｓｃＴＣＲ），其中所述物质选自：ＩＬ－１、ＩＬ－１α、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１３、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１、ＩＬ－２３、ＴＧＦ－β、ＩＦＮ－γ、淋巴毒素、ＴＮＦα、抗－ＣＤ２抗体、抗－ＣＤ３抗体、抗－ＣＤ４抗体、抗－ＣＤ８抗体、抗－ＣＤ４４抗体、抗－ＣＤ４５ＲＡ抗体、抗－ＣＤ４５ＲＢ抗体、抗－ＣＤ４５ＲＯ抗体、抗－Ｔｈｙ１．２抗体、抗淋巴细胞球蛋白、抗－αβＴＣＲ抗体、抗－γδＴＣＲ抗体、抗－ＣＤ４９ａ抗体、抗－ＣＤ４９ｂ抗体、抗－ＣＤ４９ｃ抗体、抗－ＣＤ４９ｄ抗体、抗－ＣＤ４９ｅ抗体、抗－ＣＤ４９ｆ抗体、抗－ＴＣＲＶβ８抗体、抗－ＣＤ１６抗体、抗－ＣＤ２８抗体、ＣＴＬＡ－４－Ｉｇ、抗－Ｂ７．２抗体、抗－ＣＤ４０Ｌ抗体、抗－ＩＣＡＭ－１抗体、ＩＣＡＭ－Ｉ、抗－Ｍａｃ抗体、抗－ＬＦＡ－１抗体、抗－ＩＦＮ－γ抗体、ＩＦＮ－γ、ＩＦＮ－γＲ／ＩｇＧ１融合体、抗－ＩＬ－２Ｒ抗体、ＩＬ－２Ｒ抗体、ＩＬ－２白喉－毒素蛋白、抗－ＩＬ－１２抗体、ＩＬ－１２拮抗剂（ｐ４０）、抗－ＩＬ－１抗体、ＩＬ－１拮抗剂、谷氨酸脱羧酶（ＧＡＤ）、抗－ＧＡＤ抗体、病毒蛋白和肽、细菌蛋白或肽、Ａ－半乳糖基－神经酰胺、降钙素、烟酰胺、抗－氧化剂（维生素Ｅ、丙丁酚类似物、丙丁酚＋地夫可特或氨基胍）、抗－炎性药物（己酮可可碱或咯利普兰）、免疫调节剂（利诺胺、Ｌｉｎｇ－ｚｈｉ－８、Ｄ－葡聚糖、多功能蛋白１４、腈美克松、霍乱毒素Ｂ、钒酸盐或维生素Ｄ３类似物、小分子ＣＤ８０抑制剂、雄激素、ＩＧＦ－１、免疫操控物（天然抗体）、狼疮独特型、脂多糖）、硫苷脂、蜂毒、Ｋａｍｐｏ制剂、硅石、神经节苷脂、抗无唾液酸ＧＭ－１抗体、透明质酸酶、伴刀豆球蛋白Ａ、抗－Ⅰ类ＭＨＣ抗体、或抗－Ⅱ类ＭＨＣ抗体、环孢菌素、ＦＫ－５０６、硫唑嘌呤、雷帕霉素或脱氧精胍菌素、ＰＥ３８假单胞菌外毒素，其中所述ＴＣＲ包含：由对应于ＴＣＲα可变区序列的氨基酸序列构成的第一区段，该氨基酸序列与对应于ＴＣＲα链恒定区胞外序列的氨基酸序列Ｎ末端融合；由对应于ＴＣＲβ可变区序列的氨基酸序列构成的第二区段，该氨基酸序列与对应于ＴＣＲβ链恒定区胞外序列的氨基酸序列Ｎ末端融合；该第一和第二链之间有一个二硫键，所述二硫键在天然αβＴ细胞受体中没有等价物；并且，在所述ｓｃＴＣＲ还含有连接该...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：BK雅各布森，TB安德森，
申请(专利权)人：阿维德克斯有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[]