奥拉帕尼新晶型和其制备方法技术

本发明专利技术提供了奥拉帕尼的新晶型。本发明专利技术还提供了制备所述奥拉帕尼新晶型的方法，所述方法包括形成含有粗奥拉帕尼和有机溶剂的溶液；将所述溶液添加到反溶剂中以形成含有沉淀物的浆液；分离所述沉淀物；和干燥所述沉淀物以获得奥拉帕尼的晶型III。

【技术实现步骤摘要】
奥拉帕尼新晶型和其制备方法
本专利技术涉及药物晶型和制备领域。具体的，本专利技术涉及奥拉帕尼的新晶型和其制备方法。
技术介绍
奥拉帕尼(Olaparib)，化学名为4-[(3-[(4-环丙烷羰基)哌嗪-4-基)羰基)-4-氟苯基]甲基(2H)酞嗪-1-酮或4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基]-2H-酞嗪-1-酮，其具有下式：奥拉帕尼(Olaparib)是一种聚(ADP-核糖)聚合酶(poly(ADP-ribose)polymerase，PARP)抑制剂，可用于治疗包括卵巢癌，乳腺癌和前列腺癌在内的癌症。奥拉帕尼已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗患有与BRCA基因缺陷相关的晚期卵巢癌的妇女。奥拉帕尼的合成和其化合物的固体形式的表征公开在美国专利No.8,247,416、No.7,692,006、No.8,183,369、No.9,981,951和No.8,475,842。具体而言，美国专利No.8,247,416公开了基本上为晶体形式，特别是晶型A的4-[(3-(4-环丙基羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基]-2H-酞嗪-1-酮(4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine-1-carbonyl)-4-fluoro-benzyl]-2H-pthalazin-1-one)(化合物A)。该专利还公开了一种由2-氟-5-(4-氧代3,4-二氢酞菁-1-基甲基)-苯甲酸(2-fluoro-5-(4-oxo-3,4-dihydro-phthalazin-1-ylmethyl)-benzoicacid)合成4-[(3-(4-环丙基羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基]-2H-酞嗪-1-酮的方法。美国专利No.7,692,006公开了其它制备晶型A的4-[(3-(4-环丙基羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基]-2H-酞嗪-1-酮(化合物A)的方法。该专利还公开了一种可用于制备奥拉帕尼的中间体2-氟-5-(4-氧代3,4-二氢酞菁-1-基甲基)-苯甲酸(ED)和合成该中间体的方法。美国专利No.8,183,369公开了晶型L的4-[(3-(4-环丙基羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基]-2H-酞嗪-1-酮，以及从晶型A的4-[(3-(4-环丙基羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基]-2H-酞嗪-1-酮得到该晶型L的方法。美国专利No.9,981,951公开了一种被称为晶型B的奥拉帕尼的固体(一种水合晶体形式)。美国专利No.8,475,842公开了一种被称为晶型H的4-[(3-(4-环丙基羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基]-2H-酞嗪-1-酮(化合物I)。中国专利申请CN105439961A公开了一种被称为晶型I的奥拉帕尼。CN105439961A还公开了由晶型A的奥拉帕尼制备奥拉帕尼晶型I的方法。中国专利CN105753789B公开了奥拉帕尼和尿素的共晶及其制备方法，其中将奥拉帕尼和尿素在醇类、酮类、烷基腈、环醚类中的一种或多种溶剂体系中反应，通过挥发、搅拌或降温析晶得到奥拉帕尼和尿素的共晶。制药行业对在药物制剂中使用的活性化合物的质量和纯度提出很高要求。因此，对药物中的活性化合物的制备、重复制备、副产物和稳定性情况，管理部门有非常严格的规定。因此，尽管本领域已经公开了上述各种晶体形式的奥拉帕尼，仍然需要新的固体形式的奥拉帕尼来增强该化合物在癌症治疗中已证明的功效，以及改善含有奥拉帕尼固体形式的药物制剂的稳定性，特别是长期稳定性。本专利技术满足了这种需求，提供了奥拉帕尼的新结晶形式和制备该结晶形式的方法。
技术实现思路
本专利技术提供了奥拉帕尼的新型晶体，其特征在于优异的结晶性和稳定性。本专利技术提供的奥拉帕尼的新型固体形式具有各种优点，其中包括可以在温和条件下使用高产率方法制备得到，适合大规模生产。另外，本专利技术提供的奥拉帕尼的新型固体形式可以长期存储，适于用于制造药物，而不会转化为其它晶型或非结晶形式。具体的，在本专利技术的其中一个方面，提供了一种奥拉帕尼晶型III。在本专利技术的其中又一个方面，所述奥拉帕尼晶型III具有特征性的X射线粉末衍射数据和/或热重分析数据和/或差示扫描热法分析数据。在本专利技术的另一个方面，提供了制备所述奥拉帕尼新晶型的方法，所述方法包括形成含有粗奥拉帕尼和有机溶剂的溶液；将所述溶液添加到反溶剂中以形成含有沉淀物的浆液；分离所述沉淀物；和干燥所述沉淀物以获得奥拉帕尼的晶型III。定义“粗产物”是指包含所需化合物(例如奥拉帕尼)和至少一种其它物质(例如，溶剂，诸如酸或碱的试剂，起始原料或制备所需化合物的反应的副产物)的混合物。“溶剂”是指能够在60℃下以至少约2.5％(w/w)的浓度溶解奥拉帕尼的液体物质。“反溶剂(或称为抗溶剂)”是指在60℃下不能以约2.5％(w/w)的浓度溶解奥拉帕尼的液体物质。更具体地说，适用于奥拉帕尼的反溶剂和溶剂如下表所示：表1奥拉帕尼的溶解度表2奥拉帕尼的溶剂和反溶剂本文描述的合适的溶剂是指在60℃下奥拉帕尼的浓度至少为约2.5％(w/w)的高溶解度的溶剂。反溶剂通常被认为是“不良溶剂”，是指在60℃时奥拉帕尼的溶解度低于约2.5％(w/w)的溶剂。如表2所述，合适的溶剂的例子包括但不限于醇(例如甲醇或乙醇)，乙酸，二甲基乙酰胺，二甲基亚砜和吡啶。不良溶剂(反溶剂)的例子包括但不限于水，甲苯，乙腈，环己烷，异丙醇，四氢呋喃，正丁醇，二甲苯，乙酸乙酯和正庚烷。“醇”是指具有与碳链相连的羟基的烷基，其中该烷基被定义为具有所示碳原子数的直链或支链的饱和脂族基团(即，C1-4表示1至4个碳)。例如，C1-4醇包括甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，仲丁醇，异丁醇和叔丁醇。完全饱和的醇可用于本专利技术。本领域技术人员将理解，其它醇也可用于本专利技术。“PPW”是指“纯净水(PurifiedProcessWater)”。“沉淀”是指使溶液中的化合物聚结为该物质的固体形式(即沉淀物)的过程。可以使溶液中化合物的全部或其任何部分沉淀。该物质的固体形式可以是无定形或结晶的。“结晶形式”是指化合物的一种固体形式，其组成分子以规则有序的重复图案堆积。晶体形式可以包括三斜晶，单斜晶，斜方晶，四方晶，三方晶，六方晶和立方晶的几何形式。结晶形式可包括一个或多个具有显著晶体边界的区域，即晶粒。结晶固体可以包括两种或更多种晶体几何形状。“无定形”是指化合物的一种固体形式，其没有确定的晶体结构，即缺少组成分子的规则有序的重复图案。“分离”是指从包含第一物质和至少一种其它物质的混合物中分离出至少一部分所述第一物质(例如沉淀物)的过程。在某些情况下，分离的物质基本上不含原始混合物中存在的至少一种其它物质。“基本上没有放热峰”，例如如本文在差示扫描量热法(DSC)热分析图中的“基本上没有放热峰”，是指在DSC热分析图中目测不存在放热峰。放热峰的存在可以通过对样品重量(mg)上曲线本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.奥拉帕尼晶型III，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱包括2θ值为6.4、6.8、8.3、12.7、15.0、19.7、22.0和23.0±0.2度的特征峰，并且其差示扫描量热法热分析图在50℃至250℃之间基本上没有放热峰。/n

【技术特征摘要】
20190618 US 16/444,4421.奥拉帕尼晶型III，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱包括2θ值为6.4、6.8、8.3、12.7、15.0、19.7、22.0和23.0±0.2度的特征峰，并且其差示扫描量热法热分析图在50℃至250℃之间基本上没有放热峰。


2.权利要求1的奥拉帕尼晶型III，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱还包括2θ值为7.5、13.6、15.8、16.4、16.7、18.0、18.6、23.5、26.2和26.8±0.2度的特征峰。


3.权利要求2的奥拉帕尼晶型III，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱基本如图1所示。


4.权利要求1-3中任一项的奥拉帕尼晶型III，其特征在于，其热重分析测定在约120℃下加热时的重量损失为约5％至约6％。


5.权利要求1-4中任一项的奥拉帕尼晶型III，其特征在于，其差示扫描量热法热分析图包括在约72.0、144.6和212.5℃的吸热峰。


6.权利要求5的奥拉帕尼晶型III，其特征在于，其差示扫描量热法热分析图基本如图3所示。


7.制备权利要求1-6中任一项的奥拉帕尼晶型III的方法，其包括：
a)形成含有粗奥拉帕尼和有机溶剂的...

【专利技术属性】
技术研发人员：林文炜，王冠勋，黄原章，张永宏，胡聪成，
申请(专利权)人：台湾神隆股份有限公司，
类型：发明
国别省市：中国台湾;71