无内酯胺的普加巴林及其制备方法技术

本发明专利技术包括基本上无内酰胺的普加巴林，以及一种获得基本上无内酰胺的普加巴林的方法，该方法包括将含有普加巴林与强无机酸的复合物的酸性混合物用Ｃ↓［３－８］醇萃取；再将该有机相与有机碱混合。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
(S)-普加巴林 本领域已知API中的杂质可来源于API本身的降解，这与贮存和生 产过程期间包括化学合成期间纯净API的稳定性相关。过程杂质包括未 反应的起始材料、起始材料中含有的杂质的化学衍生物、合成的副产物 以及降解产物。除稳定性之外，其是API货架期中的一个因素，在商业生产过程中 产生的API的纯度无疑是商业化的一个必要条件。商业制造过程期间引 入的杂质必须限制为非常小的量，并且优选基本上不存在。例如，通过 在制造过程中规定原料的品量，控制过程参数如温度、压力、时间和化 学计量比，并包括纯化步骤如结晶、蒸镏和液-液萃取，API制造商的ICH Q7A指南要求过程杂质保持在设定限度以下。化学反应的产物混合物很少是一个具有足够纯度以符合药学标准 的单一化合物。在大多数情况下，反应的副产物和次要产物以及反应中 所使用的辅助试剂也将存在于产物混合物中。在API如(S)-普加巴林制 备过程期间的某些阶段，必须分析其纯度，通常通过HPLC或TLC分析， 以确定是否适宜继续制备，最终用于制药产品。API不必是绝对纯净的， 因为绝对纯度是一种通常很难达到的理论假想。然而，设定纯度标准是 为了确保API尽可能没有杂质，因而，对于临床应用尽可能是安全的。 正如上文所讨论的，在美国，食品药品监督管理局指南推荐限制一些杂 质的量低于0.1%。如上文所讨论的，(S)-普加巴林可含有下式的(S)-内酰胺杂质，<formula>formula see original document page 6</formula>(S)-内酰胺其通过在酸性条件下(S)-普加巴林的分子内环化作用得到，如由下列方 案所述<table>table see original document page 7</column></row><table>其中质子源可以是来自方法或普加巴林本身的一个酸。因此，任何一种 方法中得到的(s)-普加巴林将被此杂质污染。然而，本专利技术不仅成功地 提供了基本上无(s)-内酰胺的(s)-普加巴林，而且提供了一种得到基本上 无(s)-内酰胺的(s)-普加巴林的方法。通常，副产物、次要产物如该内酰胺和辅助试剂(统称"杂质")经光谱法和/或用另 一种物理方法筌别，然后与例如在色i普图中的峰位或TLC 板上的 一个点关联(Strobel p. 953， Strobel, H.A.; Hememan, W.R., Chemical Instrumentation: A Systematic Approach,第3 W反.(Wiley & Sons: New York 1989))。此后，该杂质可被鉴别，例如通过其在TLC板上的 相对位置，其中在板上的该位置从板的基线以cm测定，或者通过在 HPLC色谱图中的相对位置可鉴別杂质，其中通过其在色语图中的相对 位置，其中在色谱图中的该位置通常是在样品注入柱中和洗脱特定组分 穿过检测器之间以分钟数测定。色谱图中的相对位置称为"保留时间"。根据仪器的使用条件以及许多其它因素，保留时间可围绕平均值变 化。为降低这种作用，此类变化有一种杂质的精确鉴别法，从业者使用 "相对保留时间"("RRT")来鉴别杂质。(Strobel p. 922)。杂质的RRT是其 保留时间除以参考标记物的保留时间。为了测定RRT,选择一种除API 外的加入或存在于混合物中的化合物是有利的，其量足够大以致能被检 测出并且足够小以致不饱和柱子，并将此化合物用作参考标记。药品制药研究和开发领域的技术人员理解， 一种相对纯净状态中的 化合物可用作"参比标准"。参比标准与参考标记相似，其仅用于定性分 析，但是同样用于未知混合物中参比标准化合物的定量。当使用相同的 技术分析已知浓度的参比标准和未知混合物时，参比标准是一种"外标"。 (Strobel p. 924, Snyder p. 549, Snyder, L.R.; Kirkland, JJ. Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2nd ed. (John Wiley & Sons: New York 1979))。混合物中化合物的量可通过比较检测器响应强度测定。参见美国专利6,333,198，其通过引用并入本文。如果已预先测定了校正两个化合物对检测器的灵敏度差异的"响应 因子"，参比标准也可用于混合物中另一化合物的定量。(Strobelp. 894)。 为此，将参比标准直接加入混合物中，并将其称为"内标"(Strobelp. 925, Snyder p. 552)。没有刻意加入参比标准，当使用称为"标准加入"的技术， 一种未知 混合物含有可检测量的参比标准化合物时，该参比标准可用作内标。在"标准加入技术"中，通过加入已知的和不同量的内标制备至少两 种样品。(Strobel pp. 391-393, Snyder pp. 571, 572)。由于混合物中存在参 比标准而没有加入，4企测器响应的比率可通过绘制4全测器响应-加入各样 品中参比标准的量的曲线并推算曲线中参比标准的零点浓度来测定。(例 如见，Strobel, Fig. 11.4 p. 392)。 HPLC(例如，UV检测器或折光率检测 器)中检测器的响应可以是从HPLC柱中洗脱的各化合物并且通常各不 相同。如已知的那样，响应因子用于计算从柱中洗脱的不同化合物在片金 测器响应信号中的差异。如本领域技术人员已知的那样，通过理解其化学结构和合成途径， 并通过辨别影响终产物中杂质的量的参数，可大大提高方法杂质的处 理。在此申请中，该参比标准是API中的杂质(S)-内酰胺。参比标准的 定量测定用于建立API的纯度水平。作用标准的化合物需要依靠基本上 纯净的化合物样品。专利技术概述在一种实施方案中，本专利技术包括基本上无内酰胺的普加巴林。 在另一实施方案中，本专利技术包括含有低于0.015% HPLC面积的内酰 胺的普加巴》木。在再另 一实施方案中，本专利技术包括获得基本上无内酰胺的普加巴林 的方法，该方法通过将含有普加巴林与强无机酸的复合物的酸性混合物 用C4—8醇萃取；再将该有机相与有机碱混合。在另一实施方案中，本专利技术包括获得含有低于0.005% HPLC面积的 内酰胺的普加巴林的方法，该方法通过将含有普加巴林与强无机酸的复 合物的酸性混合物用C4—8醇萃取；再将该有机相与有机碱混合。在再另一实施方案中，本专利技术包括一种确定样品中化合物存在的方法，其包括用内酰胺作为参考标记进行HPLC或TLC。在 一 种实施方案中，本专利技术包括 一 种测定内酰胺样品中杂质的相对 保留时间(RRT)的方法，包括a) 通过HPLC或TLC测定参考标记的样品中相应于内酰胺的相对 保留时间(RRT);b) 通过HPLC或TLC测定包含内酰胺和普加巴林的样品中相应于 内酰胺的相对保留时间(RRT);以及c) 通过比较步骤(a)的相对保留时间(RRT)和步骤(b)的相对保留时 间(RRT),测定样品中内酰胺的相对保留时间(RRT)。在另 一 实施方案中，本专利技术包括 一 种测定样品中化合物的量的方 法，其包本文档来自技高网...

【技术保护点】
基本上无内酰胺的普加巴林。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：L赫瓦蒂，G皮拉斯基，Y赖齐，S托默，Z迪努尔，C辛格，
申请(专利权)人：特瓦制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]