眼科药物组合物制造技术

本发明专利技术提供一种药物组合物，其包含：包含可生物降解或可生物蚀解的聚合物和药物的颗粒，可溶、可生物降解或可生物蚀解的赋形剂，填充剂和复原助剂。本发明专利技术还提供了药物制剂和该药物制剂的单位剂型。本发明专利技术相应地提供了治疗疾病或病症的方法。本发明专利技术还提供了用于插管装置的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】眼科药物组合物相关申请的交叉引用以下专利申请通过引用并入：PCT/EP2015/071520、PCT/EP2015/071522、PCT/GB2017/050731。
技术介绍
由于眼睛独特的解剖学和生理学，存在阻止药物或活性治疗剂大量输送到眼组织的多重屏障。眼睛的血管的渗透性因调节眼内液的血眼屏而受限。因为这些血眼屏障，全身性施用的药物在眼组织中不能达到显著浓度。施用于角膜表面的局部滴剂中的药物大多被泪液冲洗到鼻泪管内。在泪膜中，药物穿透角膜到达眼内空间的时间有限。有些药物可以通过滴剂递送到眼正前部，但在眼后部达到显著的治疗浓度，而视网膜一般不能通过局部给药方法到达。许多导致视力丧失的疾病均累及发生色觉和阅读的后视网膜。为了治疗眼后部和后视网膜，通常将药物注射到眼睛内。使用结膜下注射将药物贮库置于眼睛的外层下方，但是结膜中极高的淋巴流导致药物快速运离眼睛。结膜下注射对于在眼后部达到高药物水平通常无效。眼球筋膜囊下注射有时用于将药物置于眼睛结膜和眼球筋膜囊之下位于更后部位置，以将药物递送至眼后部区域。已经证明眼球筋膜囊下注射对于类固醇施用是有用的，但是许多药物经眼球筋膜囊下注射后在视网膜组织中并没有达到显著的药物水平。注射针的尖头深入眼睛后壳，在该处无法直接观察到针尖头。该技术需要经验和细致的技术，以避免对眼睛的物理伤害或药物的错放。玻璃体内注射倾向于直接将药物置于玻璃体腔内，其与眼球筋膜囊下注射相比，通常需要较少量的药物。药物的半衰期由于玻璃体中的流体连续朝前向前房移动而受到限制。这种玻璃体流动随着时间的推移而冲掉药物，并使药物与流动路径中的眼睛其他组织接触。玻璃体内施用的药物(例如类固醇)与以下并发症有关：从玻璃体腔向前流动期间药物暴露于晶状体而引起的白内障进展以及因药物暴露于小梁网而引起的眼内压升高。脉络膜与巩膜之间的脉络膜上腔和睫状体与巩膜之间的睫状体上腔较难定位，但也可用于药物注射。与玻璃体内注射不同，脉络膜上腔和睫状体上腔内的流体向后流动。这种流动可以有助于注射到脉络膜上腔或睫状体上腔中的药物到达后部组织和后视网膜。小药物颗粒尺寸对于在脉络膜上腔或睫状体上腔中的迁移是理想的，但是小药物颗粒以更快的速度释放药物，从而缩短了药物治疗的持久性。所有在巩膜下方注射药物进入眼睛的一个潜在问题在于，外来体积引入眼睛会引起眼内压(IOP)升高。IOP升高可能造成疼痛和对视神经的潜在损害。对于高活性药物，可以使用小注射体积而不会引起显著急剧的IOP上升，所述小注射体积例如0.05ml的抗VEGF药物。但是，对于较大的体积，例如0.1ml类固醇，IOP可能显著升高，并且可能导致急性疼痛期和视力丧失。
技术实现思路
为了符合前述讨论，本专利技术提供了包含可生物降解聚合物和药物的固体或半固体药物组合物，该组合物被设计用于通过小号的针或套管向例如脉络膜上腔或睫状体上腔。在本申请中，术语“活性剂”、“药物”、“治疗剂”和“治疗材料”可互换使用。在本申请的上下文中，半固体组合物是指在没有压力的情况下不流动并且递送后立即保持局部定位于眼睛中的位置的材料。如本文所述，提供了一种注射用半固体材料，所述注射用半固体材料包含在半固体赋形剂或赋形剂混合物中的药物颗粒。特别地，半固体组合物包含药物；半固体组合物在注射压力下流动；半固体组合物在施用的过程中和在施用后立即保留在施用部位；并且半固体组合物在施用后经历溶解以在脉络膜上腔中迁移。在一种实施方式中，药物颗粒是由一种或多种可生物降解或可生物蚀解的聚合物制成的含药物的微球。为了使对患者的施用频率最小化，在一些实施方式中，将含药物的微球构造为提供活性剂的缓慢释放。如本文所述，微球中的药物主要是非晶形固体分散体的形式。如本文所述，微球悬浮在粘弹性赋形剂中，以有助于通过小号针或套管递送的流动特性。如本文所述，包含含药物的微球的半固体组合物为冻干材料的形式，冻干材料在马上要施用之前用水性流体快速复原。如本文所述，包含含药物的微球和粘弹性赋形剂的半固体组合物为冻干材料的形式，冻干材料在马上要施用之前用水性流体快速复原。虽然含有活性剂的半固体制剂对于本专利技术的插管装置是理想的，但对于递送至脉络膜上腔或睫状体上腔，该制剂也可用于所有其他形式的眼科药物注射，包括玻璃体内注射、结膜下注射、眼球筋膜囊下注射和前房内注射。颗粒的大小和在半固体或粘性赋形剂中的浓度使得能够通过小号针或套管注射小体积。固体和半固体药物组合物的性质也可用于向身体的其他局部区域施用以治疗诸如鼻窦炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、关节炎症、鼻炎或术后炎症的病症。本专利技术还提供了一种装置，该装置被设计用于柔性套管或导管在眼睛的脉络膜上腔或睫状体上腔中的微创插入或放置，以施用含药物的材料。套管或导管包括细长管状元件，该细长管状元件通过穿过针或套针的内腔而置于脉络膜上腔或睫状体上腔中。具有尖锐的远端尖头以插入套管或导管中的手术器械通常被描述为套针，套针在本申请中与术语“针”可互换使用。在本申请中，术语“套管”与术语“导管”可互换使用。本专利技术是一种插管装置，该插管装置包括有针或套针、柔性套管或导管和促进套管插入脉络膜上腔或睫状体上腔的机构。虽然可以用针将含药物的材料注射到脉络膜上腔或睫状体上腔内，但是在针内腔开口远端的针斜面的长度相对于覆盖在脉络膜上腔或睫状体上腔上方的组织的厚度具有显著的长度，为1mm或对于小号皮下注射针甚至更长。结果，在注射到脉络膜上腔或睫状体上腔内的过程中，脉络膜或睫状体可能被针刺破。尽管可以在脉络膜上腔或睫状体上腔中注射含药物的材料，但是下方组织的穿透产生了使药物容易泄漏到眼内空间(例如玻璃体)的途径。对于需要避免高眼内水平的药物，直接用针将含药物的材料注射到脉络膜上腔或睫状体上腔内可能会导致药物分布控制不良。使用套针将柔性套管引入脉络膜上腔或睫状体上腔内，通过套针推进套管远离组织穿透部位并通过套管施用含药物的材料或组合物，避免药物直接泄漏进入眼内空间。另外，套管的推进使得将药物施用部位定位在期望的待治疗组织(例如后视网膜或眼肿瘤)附近。插管装置包括在远端具有中空针的细长针筒，其中针的内腔用作柔性套管的至少一部分的储存器，并且还包括推进柔性套管穿过针并从针的远末端推出进入组织空隙的机构。套管可以通过例如滑动机构手动推进，该滑动机构被设计为通过手指握住该装置进行手动控制。套管还可以通过柱塞来推进，柱塞带有力元件，诸如弹簧或气体储存器，该力元件向套管提供力以从针的远末端开始推进或伸展套管。套管的远末端的尺寸为直径小于或等于针内腔的内径。在一种实施方式中，在将针尖头推进组织的同时或之后立即激活伸展力。如本文所述，插管装置还包括有远端元件，该远端元件包括具有远端密封件的组织接口，该远端密封件固定到插管装置的远末端，从而在施加伸展力的过程中密封针内腔。通过用插管装置的远末端在组织表面上施加压力，远端密封件可被针的远端尖头穿透或因针的远端尖头变形，并且穿透的远端元件变成可在针上滑动以允许针推进到组织中。远端密封件的穿透打开了用于使套管从针的远末端推进的路径。具有远端元件和远端密封件的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，包括：/n(i)可生物降解的聚合物和药物的颗粒，其中所述药物占颗粒重量的0.5wt％至70.0wt％的；/n(ii)可溶、可生物降解或可生物蚀解的赋形剂，其含量为0.3wt％至90.0wt％；/n(iii)填充剂，其含量为5.0wt％至50.0wt％。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170915 US 62/559,2181.一种药物组合物，包括：
(i)可生物降解的聚合物和药物的颗粒，其中所述药物占颗粒重量的0.5wt％至70.0wt％的；
(ii)可溶、可生物降解或可生物蚀解的赋形剂，其含量为0.3wt％至90.0wt％；
(iii)填充剂，其含量为5.0wt％至50.0wt％。


2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，还包含复原助剂，所述复原助剂的含量为0.1wt％至45.0wt％。


3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述可生物降解的聚合物选自由聚羟基丁酸酯、聚二噁烷酮、聚原酸酯、聚己内酯、聚己内酯共聚物、聚己内酯-聚乙二醇共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物和/或聚乳酸-乙醇酸-环氧乙烷共聚物组成的组。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述可溶、可生物降解或可生物蚀解的赋形剂是粘弹性聚合物。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述可溶、可生物降解或可生物蚀解的赋形剂选自由聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、化学改性的纤维素、藻酸盐、聚乙二醇、聚环氧乙烷、透明质酸、硫酸软骨素、硫酸皮肤素和藻酸钠或其组合组成的组。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂选自由甘露糖醇、麦芽糖醇、山梨糖醇麦芽糖、乳糖、葡萄糖、果糖和半乳糖、蔗糖和蔗糖聚合物例如葡聚糖或其组合组成的组。


7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述复原助剂选自由表面活性剂、海藻糖、麦芽糖醇、山梨糖醇麦芽糖、乳糖、葡萄糖、果糖和半乳糖、蔗糖和蔗糖聚合物例如右旋糖酐或其组合组成的组。


8.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其特征在于，还包含盐。


9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述盐可以选自由磷酸钠、磷酸钾、氯化钠、碳酸钠、碳酸钾、乙酸钠或乙酸钾及其组合组成的组。


10.根据权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，其特征在于，还包含两亲性聚合物，所述两亲性聚合物选自由明胶、胶原、糖胺聚糖、纤维素、化学改性的纤维素、右旋糖酐、藻酸盐、几丁质和化学改性的几丁质组成的组。


11.根据权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，其特征在于，还包含脂质、脂肪酸或脂质缀合物，所述脂质、脂肪酸或脂质缀合物选自由癸酸、芥酸、1,2-二神经酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱和1,2-二十五碳酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱组成的组。


12.根据权利要求1至11中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂是甘露糖醇。


13.根据权利要求1至12中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物是颗粒的形式，所述颗粒的平均尺寸为1.0微米至20.0微米以促进通过小号针或小直径套管注射。


14.根据权利要求1至13中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物和可生物降解聚合物是微球的形式。


15.根据权利要求1至14中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述可生物降解聚合物包括L与G化学剂量比为65:35、75:25或85:15的聚乳酸-乙醇酸共聚物。


16.根据权利要求15所述的药物组合物，其特征在于，所述L与G化学剂量比为75:25或85:15。


17.根据权利要求1至16中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述颗粒包括10wt％至45wt％的药物。


18.根据权利要求1至17中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物是非晶形固体分散体的形式。


19.根据权利要求1至18中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述颗粒包含具有外表面阻挡涂层的药物核心。


20.根据权利要求19所述的药物组合物，其特征在于，所述阻挡涂层具有比所述药物更低的分配系数或比所述药物更高的水溶性。


21.根据权利要求20所述的药物组合物，其特征在于，所述阻挡涂层包含无毒水溶性聚合物、可生物降解的聚合物和/或生物材料。


22.根据权利要求21所述的药物组合物，其特征在于，所述阻挡涂层包含无毒水溶性聚合物，所述无毒水溶性聚合物选自由聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚环氧乙烷或其组合组成的组。


23.根据权利要求21所述的药物组合物，其特征在于，所述阻挡涂层包含可生物降解的聚合物，所述可生物降解的聚合物选自由聚羟基丁酸酯、聚二噁烷酮、聚原酸酯、聚己内酯、聚己内酯共聚物、聚己内酯-聚乙二醇共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、酸封端的聚乳酸-乙醇酸共聚物和聚乳酸-乙醇酸-环氧乙烷或其组合组成的组。


24.根据权利要求21所述的药物组合物，其特征在于，所述阻挡涂层包含生物材料，所述生物材料选自由明胶、胶原、糖胺聚糖、纤维素、化学改性的纤维素、右旋糖酐、藻酸盐、几丁质、化学改性的几丁质、脂质、脂肪酸和固醇组成的组。


25.根据权利要求19所述的药物组合物，其特征在于，所述阻挡涂层具有比所述药物更高的分配系数或比所述药物更低的水溶性。


26.根据权利要求25所述的药物组合物，其特征在于，所述阻挡涂层包含疏水性聚合物、脂肪酸、脂质和/或固醇。


27.根据权利要求26所述的药物组合物，其特征在于，所述脂质或脂肪酸包括癸酸、芥酸、1,2-二神经酰基-sn...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗伯特·史蒂芬·布莱，斯坦利·R·康斯顿，罗纳德·K·山本，添·T·阮，约翰·P·伦斯福德，狄龙·丹尼尔·马丁内兹，洛茨·X·潘，
申请(专利权)人：奥叙拉尔有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB