用于诊断风湿性疾病的方法技术

本发明专利技术涉及与风湿病相关抗体反应的多肽。本发明专利技术还涉及包含这些多肽之一的诊断剂，包含所述诊断剂的诊断试剂盒，以及用于体外检测风湿性疾病的方法。此外，本发明专利技术还涉及包含这些多肽之一的药物，以及所述多肽在制备用于预防和／或治疗风湿性疾病的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及与风湿病相关抗体反应的多肽。本专利技术还涉及包含这 些多肽之一的诊断剂，包含所述诊断剂的诊断试剂盒，以及用于体外 检测风湿性疾病的方法。此外，本专利技术还涉及包含这些多肽之一的药 物，以及所述多肽在制备用于预防和/或治疗风湿性疾病的药物中的用 途。风湿性疾病，特别是关节和运动系统范围内的疼痛，属于在德国 最常见的疾病。至今仍然未知这样的实验室测试，其使得能够将所述 疼痛归类为无害的肌肉痉挛、关节病或最常见和最严重的疾病(类风湿性关节炎(RA))。类风湿性关节炎是自身免疫疾病，其中人体的防御机制错误地将 内源关节软骨当作外来的和敌对的并攻击所述软骨。在西欧国家大约 100个人中有一个患有类风湿性关节炎。该疾病在头几个月进展特别 迅速。因此，现代风湿病学中的一个基本的关键策略是早期使用改变病 程的生物药物。大量的临床研究已显示，使用合适的活性物质例如TNF 拮抗剂可获得非常好的治疗效果和应答率，如果在早期就已经在患者 中使用所述化合物。风湿病学家试图利用在疾病开始和出现结构性关 节损伤之间的狭窄时间窗。然而，迄今在现有技术中未公开在所述时 间窗内可靠且灵敏地检测类风湿性关节。按照ACR (美国风湿病学会)的分类标准来诊断类风湿性关节炎。 根据ACR的标准，类风湿因子目前是用于诊断类风湿性关节炎(RA) 的基本血清学指标。类风湿因子是一小组免疫球蛋白，其特征在于对 于免疫球蛋白G ( IgG )的Fc-区的免疫交叉反应。然而，类风湿因子的存在并不局限于风湿性形式群(Formenkreis) (鉴别诊断的依据)的疾病，类风湿因子也在患有传染病、高球蛋白血症、淋巴组织增生性B细胞疾病的患者的血清中发现，通常在老年 群体中发现。通常，升高的类风湿因子的浓度与更严重的病程相关。在此，所 述浓度与活动度(Aktivitatsgrad)和治疗效果不相关。基于类风湿 因子的浓度不能对类风湿性关节炎发生作出灵敏且明确的预后。健康 的人具有升高的类风湿因子浓度而不生病，与此相反，无类风湿因子 的患者具有极具攻击性形式的类风湿性关节炎。其他血清学标记例如抗瓜氨酸抗体(CCP ),或者用于评估日常生 活能力的初始HAQ-得分，或者X射线或计算机体层摄影术(CT)图像 在早期形式时只提供很少的信息，并且它们各自并不能有效力地足以 能够评估患者的预后如何。为了优化ACR的现有分类标准，美国风湿病学会提出7个表示不 良预后的分类标准1. 持续超过l个小时的关节晨僅，2. 3个或更多个关节的关节炎，3. 在相同的时间内至少3个关节区域的关节炎症，4. 手关节或指关节同样受到影响，5. 掌指关节的双侧压痛，6. X光照片上的侵蚀，7. 特定类风湿因子的检测和抗核周因子阳性(APF)。 针对所谓的"抗核周因子，，的自身抗体首次由Young等人在具有类风湿性关节炎的患者中进行了描述(Young， B. J.J.等人， Antikeratin antibodies in rheumatoid arthritis, B.M. L， 2 (1979)， 97-99 )。由于它们对大鼠食道区段上的角质层的角质化上皮 具有特异性反应，角蛋白长期以来被认为是相应的抗原(Vincent， C. H. 等人；High diagnostic value in rheumatoid arthritis of antibodies to the stratum corneum of rat Oesophagus epithelium, so-called "antikeratin antibodies", Ann. Rheumat. Dis. 48 (1989)， 712-722 )。因此，所述抗体直到今天还称为抗角蛋白抗体(AKA ) ( Vincent, C. H.等人，Natural IgG to Epidermal Cytokeratins vs IgG to the Stratum Corne認of the Rat Oesophagus Epithelium, so-called "Antikeratin Antibodies", in Rheumatoid Arthritis and other Rheumatic Diseases; J. of Autoimmunity 4 (1991)， 493-505; Paimela， L. 等人，Antikeratin antibodies: diagnostic and prognostic markers for early rheumatoid Arthritis, Arm. Rhe画t. Dis.， 51 (1992) 743-746 )。此外，后来的研究证明，AKA或APF也^L抗聚丝蛋白抗体识别。 因此，将碱性蛋白质聚丝蛋白鉴定为靶抗原。40kDa的蛋白聚集成细 胞角蛋白微丝，并且帮助形成角质化细胞的细胞外纤维基质(Simon, M. 等人,The Cytokeratin FilamentAggregating Protein Filaggrin is the Target of the So-called "Antikeratin Antibodies", Autoantibodies Specific for Rheumatoid Arthritis, J. Clin. Invest. ， 92 (1993)， 1387-93 )。因为包含APF、 AKA和抗聚丝蛋白抗体的血清以相同的方式反应， 因而这些抗体系统似乎是一致的。具有超过99%的特异性的IgG型抗 聚丝蛋白抗体是类风湿性关节炎的高度特异性标记。原则上可在早期 和在临床症状出现之前检测到所述抗体。在几个研究中，可以发现与 疾病的严重度和活动度的正相关。抗聚丝蛋白抗体与年龄、性别或疾 病持续时间无关。可在大约34%的类风湿因子阴性患者中检测到它们， 并且它们在此是有价值的诊断辅助物。然而，通过使用当前的常用方法，只在大约40%的病例中在血清 中发现所述抗体。因此本专利技术的目的是提供新型多肽以用于检测与风湿性疾病相关 的抗体，特别是与类风湿性关节炎相关的抗体，其使得能够对风湿性疾病特别是关节和运动系统范围内的疼痛进行灵敏且特异性的诊断、 分类和预后。当分析抗体与天然波形蛋白的结合，即APF阳性或抗Sa反应性时 (E. R. Vossenaar等人；Rheumatoid arthritis specific anti-Saantibodies target citrul1inated vimentin; Arthritis Res. Ther. 6(2)， (2004)， 142-150 ),我们现已发现，在现有技术中已知为非免 疫反应性的天然波形蛋白(C. A. Hitchon等人；Immune features of seronegative and seropositive arthritis in early synovitis studies; Curr. Opin. Rheumatol. 14(4)， (2002)， 348—353 )以突 变的免疫反应性变体的形式存在。该发现是出人意料的，因为根据迄 今的现本文档来自技高网...

【技术保护点】
来源于具有ＳＥＱ　　ＩＤ　　Ｎｏ．１的天然波形蛋白的多肽，其特征在于，与天然序列相比，所述多肽包含至少一个额外的精氨酸残基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：H邦，W贝格，
申请(专利权)人：ORGEN技术诊断有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]