本发明专利技术涉及用作涉及丛蛋白Ｄ１的表达的病症的治疗或诊断中的可靶向蛋白的丛蛋白Ｄ１。诊断合适地通过检测体内或身体组织或体液中丛蛋白Ｄ１的存在而实现，但是治疗通过将用于传递治疗剂的丛蛋白Ｄ１靶向到需要治疗的部位而实现。本发明专利技术更进一步涉及结合丛蛋白Ｄ１，编码丛蛋白Ｄ１的核酸或丛蛋白Ｄ１的配体的分子用于制备治疗或诊断涉及丛蛋白Ｄ１的表达的病症的治疗组合物的应用。病症包括其中丛蛋白Ｄ１在肿瘤细胞，肿瘤血管或活化巨噬细胞上表达的病症。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种新的可靶向蛋白的鉴定，该蛋白可用于肿瘤，尤 其是实体瘤，和病症包括炎症，尤其是类风湿性关节炎，动脉粥样硬 化和多发性硬化的治疗和诊断。
技术介绍
为了生长超过2-3 mn^的大小，胂瘤必须通过血管发生来补充新 生血管。肿瘤通过血管内皮生长因子-A( VEGF-A)的表达，通过肿瘤中 心的低氧诱导或者由于使肿瘤抑制基因产物或活化原癌基因功能失常 的结果来完成这个过程。已经开发了许多靶向VEGF-A信号传导途径的 化合物，其旨在抑制血管发生并，因此，抑制肿瘤生长。尽管这种抗 血管生成疗法在动物肺瘤模型中是有效的，但是转化到临床水平迄今 为止证明是不太成功的(Eichhorn， ME等人，Drug Resist Update 7: 125—138 (2004))。对此，存在许多可能的解释。临床上相关的状况中，在诊断的时 候，肺瘤已经生长几个月或甚至几年，而且显著比例的脉管系统可能 或多或少成熟，从而对血管发生抑制不敏感。这种状况与大多数动物 模型成为鲜明的对照，这些动物模型中，通常，对攻击性的，生长迅 速的肿瘤进行研究。而且，候选用于抗血管生成疗法的患者一般是患 有散布，无法控制的癌症的患者，而且转移性病灶的生长通常可能不 严格地依赖于血管发生。因为大多数转移性病灶是血液传播的，它们 在器官中向外生长，这些器官本质上具有较高的脉管密度如肝脏，肺 和大脑，转移性病灶在这些器官中可以通过之前原有的脉管的共选择 以血管发生独立的方式生长。实际上，在许多皮下的肿瘤模型(Wedge， SR等人，Cancer Res62: 4645-4655 (2002))中十分有效地抑制肿瘤生长的血管发生抑制 剂，不能抑制小鼠大脑中渗透性肿瘤的生长。而且，当对携带高度血 管生成脑肿瘤的小鼠进行治疗时，血管发生抑制没有导致更进一步的 肿瘤进展的停止，而是导致了表型转变到共选择和浸润以后的进展 (Leenders， WP等人，Clin Cancer Res 10:6222- 6230 (2004))。 这些结果意味着，抗血管生成疗法将通过血管的靶向疗法进行补充， 其中存在的肿瘤血管床被攻击，由于胂瘤的血液供给破坏，导致继发 肿瘤细胞死亡。为了实现有效的血管靶向疗法，必须鉴定肿瘤脉管系统特异性的 标记。已经对此进行了许多努力，但是取得了不同的成功。使用针对 纤粘连蛋白的ED-B功能域的单链抗体，已经实现了有效的血管瘤靶 向，其选择性表达并存在于血管生成肿瘤的新形成脉管的胞外基质中 (Santimaria, M等人，Clin Cancer Res 9:571-579 (2003))。使用 RGD肽或Vitaxin， ouP「整联蛋白(其表达只限于未成熟的脉管)， 产生了令人失望的结果，然而内皮糖蛋白表达不是肿瘤血管特异性的 (Posey， JA等人，Cancer Biother Radiopharm 16: 125-132 (2001); Balza， E等人，Int J Cancer 94:579-585 (2001))。在炎症性疾病如类风湿性关节炎(RA)或动脉粥样硬化中，血管发 生和脉管系统的活化也常常是病理的一部分。脉管系统此时为炎性细 胞溢出和发挥它们的破坏作用做好准备。这些疾病从而也可以受益于 靼向血管。
技术实现思路
因此本专利技术的目标是提供一种新的可靶向蛋白，其可用于癌症和 炎症性疾病或涉及炎症的疾病的治疗和诊断。在导致本专利技术的研究中，发现丛蛋白Dl表达于肿瘤血管的内皮 细胞的腔侧，肿瘤细胞本身，以及肺瘤，炎症和动脉粥样硬化的蚀斑 中发现的活化巨噬细胞。本专利技术因此涉及用作涉及丛蛋白Dl的表达的病症的治疗或诊断中的可耙向蛋白的丛蛋白Dl。哺乳动物中丛蛋白家族的受体包括4类(PLXN A-D)和9个成员。 丛蛋白包括一个大的，单通膜的家族，其与分散因子受体同源，由MET 基因家族编码。丛蛋白家族的成员共有Sema功能域，Met-相关序列 (MRS)， 一个横跨膜的区域和细胞内基序，其是Rac/Rho-GTP酶信号 的预示(图1)。因为通过GTP酶的发出信号导致细胞骨架重排，该事件决定性地 涉及线状伪足和片状伪足以及细胞迁移的形成，所以丛蛋白被认为是 迁移的调节剂。丛蛋白是脑信号蛋白的受体， 一个分泌的，GPI锚定的或横跨膜 的蛋白质家族，其被再划分为7个亚类。每个丛蛋白都具有它自身的 ( 一套)脑信号蛋白结合伴侣，而且每个丛蛋白-脑信号蛋白结合都导 致一个特异性的反应。第3类脑信号蛋白是有效的轴突驱避剂，而且 同样涉及神经系统的形态发生(综述，参加，(Pasterkamp， RJ等人， Curr 0pin Neurobiol 13:79-89 (2003); Fujisawa， H， J Neurobiol 59:24-33 (2004))。为了通过脑信号蛋白活化丛蛋白，可能需要另外 的丛蛋白结合伴侣。这些结合伴侣，神经毡蛋白-l和-2 (NP-I和NP-2 ) 在细胞内功能域中没有信号基序，而且被认为是被动的共同受体，能使脑信号蛋白与丛蛋白之间相互作用。一些丛蛋白还形成大的膜复合物，并活化信号受体作为出轨(Otk)与分散因子受体Met与Ron。丛蛋白Al与血管生成血管内皮生长因子 -受体-2 (VEGFR2)之间的直接相互作用也已经证实了 (Toyofuku， T 等人，E-publication in Genes Dev 18: 435-447 (2004))。因为NP-I 结合丛蛋白家族成员，而且也结合VEGFR2，可以想像多组分的膜蛋白 复合物存在，包括VEGFR2， NP-I和丛蛋白，建立了丛蛋白与血管发生 之间的关联(也参见Weinstein， BM， Cell, 120:299-302 ( 2005))。 神经毡蛋白也是有效的血管生成因子血管内皮生长因子-A (VEGF-A165)的共同受体，并增强它对VEGFR2的亲合力。有趣地，NP-1 上的VEGF-A165结合位点与脑信号蛋白3A的相一致(Miao， HQ等人，J Cell Biol 146:233-242 (1999))。 已经假设，VEGF-A结合NP-1 通过竟争结合第3类脑信号蛋白来促进内皮细胞的迁移，其后面通常 是F肌动蛋白解聚和细胞延伸的排斥(Bachelder， RE， Cancer Res 63:5230-5233 (2003))。 VEGF-A与第3类脑信号蛋白的类似拮抗行为 已经描述于神经元的祖细胞系中 (Bagnard， D等人，J Neurosci 21:3332-3341 (2001)) and tumor cells (Bachelder (2003)，上文)。 因为在缺乏VEGF受体的胂瘤细胞中观察到拮抗作用，可以想像根本的 机制涉及丛蛋白家族的成员，建立了丛蛋白与VEGF-A信号之间更进一 步的关联。本专利技术人已经预先发现，家庭成员丛蛋白Dl (plxnDl)不仅仅 在神经元细胞中表达，而且在生长初期阶段期间在脉管系统的内皮细 胞中表达(vander Zwaag， B等人，Dev Dyn 225: 336-343 (2002))， an observation that was confirmed by 本文档来自技高网...
【技术保护点】
用作涉及丛蛋白Ｄ１的表达的病症的治疗或诊断中的可靶向蛋白的丛蛋白Ｄ１。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：WPJ林德斯，I罗迪恩克，JMH拉茨，
申请(专利权)人：天主教大学基金会，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]
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