本发明专利技术提供东莨菪碱衍生物的合成及其检测方法。所述合成方法是在碳酸盐或碳酸氢盐等碱性物质存在条件下，东莨菪碱与卤烷烃或卤烯烃发生季铵化反应。反应前将反应物以及溶剂作无水处理，反应开始时按２倍摩尔东莨菪碱的量投入碱性物质，反应进行４小时将碱性物质滤除，滤液继续进行反应，所述溶剂选自乙醇、甲醇和乙腈任一种或它们的混合物。所述检测方法是用高效液相色谱法测定东莨菪碱衍生物的含量，流动相配制方法是甲醇或乙腈－铵盐缓冲液，按２０－５０∶８０－５０的比例混合，铵盐缓冲液分别为用甲酸、冰醋酸或磷酸调节ｐＨ值小于４的甲酸铵、醋酸铵或磷酸二氢铵，流速为０．５－２．０ｍｌ／ｍｉｎ，在波长２１０－２５０纳米处检测其吸收。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术提供东莨菪碱及衍生物的合成和检测方法。属于医药制备技术和检 测手段领域。技术背景东莨菪碱，化学名6 {3 ， 7 P -环氧-l a H， 5 ct H-托垸-3 a -醇(-)托品酸酯， 为抗胆碱药，与M-胆碱受体有较高的亲和力。临床的给药途径有透皮、鼻腔、 口服，但因M-胆碱受体广泛分布在中枢和外周，东莨菪碱具有较高的亲脂性， 故不管通过哪种给药途径，东莨菪碱均易通过血脑屏障，对中枢系统产生较强 的作用，药物毒副作用大、用量不易控制，使用安全性低。近年来，人们一直 试图对东莨菪碱进行结构修饰以获得治疗效果好、毒副作用小的化合物。其中 氢溴东莨菪碱、丁溴东莨菪碱、西托溴铵便是此类修饰比较成功的例子。常规 对东莨菪碱进行结构修饰时，需将东莨菪碱与卤烃发生反应，但卤烃会自身先 发生反应产生卤化氢，卤化氢与东莨菪碱成盐，阻碍反应正向进行，使产物不 易析出，而且反应时间长。例如获得丁溴东莨菪碱的反应时间长达120个小时， 即使是西托溴铵，其反应也需27小时以上。而且随着反应时间的延长，副产物 增多，反应终点时难以分离副产物。在检测最终产品含量时多采用误差大、准 确性小的非水滴定法，即使采用准确性较高的高效液相色谱法检测，流动相也 需加入庚烷磺酸钠、辛垸磺酸钠或己烷磺酸钠等价格昂贵离子对试剂，而且该 类经过结构修饰的化合物在紫外光区无特征吸收峰，因而采用的检测波长不大 于210nm，但在此波长处有末端吸收，影响结果的准确性。
技术实现思路
为了克服现有技术的不足，本专利技术的目的之一在于提供东莨菪碱衍生物的 合成方法。将东莨菪碱与卤烃的反应体系中加入碱性物质，卤烃自身发生副反应产生 的卤化氢与该碱性物资发生酸碱反应，生成不溶于有机溶剂的无机盐，从溶液中析出，使反应正向进行，且反应时间大副度的縮短。根据试验结果本季铵 化反应可在IO小时内完成。在整个反应过程需严格控制无水状态。因为在有水存在的情况下，碱性物 质会部分溶于水中，在回流反应过程中，使东莨菪碱酯键断裂，先生成托品酸和莨菪品，继而因莨菪品结构中三元氧环不稳定，异构化为莨菪灵(Scopoline)。 反应进行到四小时时，滤除碱性物质和生成的无机盐。此时生成的东莨菪碱的衍生物量较小尚不能从溶剂析出，再进一步反应时会混入析出的碱性物质和生成的无机盐，影响产量和纯度。本专利技术提供一种合成东莨菪碱衍生物的方法的目的是通过以下技术方案实现的东莨菪碱衍生物的结构式(I )如下其中R为烷烃、环垸烃或烯烃，X为卤素。如前所述东莨菪碱衍生物的合成方法，其特征在于在碱性物质存在条件下， 东莨菪碱与卤烃在溶剂中回流发生季铵化反应，反应前将东莨菪碱、卤烃以及溶剂作无水处理，反应开始时按2倍摩尔东莨菪碱的量投入碱性物质，反应进行 4小时时将反应体系中的碱性物质滤除，滤液继续进行反应，所述溶剂选自乙醇、 甲醇和乙腈任一种或它们的混合物。如前所述前述东莨菪碱衍生物的合成方法，其特征在于所述卤烃为卤垸烃 或卤烯烃。如前所述前述东莨菪碱衍生物的合成方法，所述碱性物质为碳酸盐或碳酸3L盐。本专利技术的另一个目的在于提供一种检测东莨菪碱衍生物的方法。 东莨菪碱衍生物在远紫外区才有特征吸收，常用的含量测定方法是非水滴 定法，但使用非水滴定法判断滴定终点时与操作者的经验有关，偶然误差较大。一些文献报导了用HPLC测定其含量，流动相大多选用离子对，检测波长选为 210nm，因东莨菪碱衍生物在该波长处有末端吸收，影响测定结果。CH3、 ？R本专利技术提供的东莨菪碱衍生物的高效液相测定方法，用最普通的铵盐，避 开末端吸收，所得色谱图中主峰峰形对称，而且卤素离子的特征峰也很清楚， 可避免将卣素离子当作杂质来处理。通过此液相方法可对整个反应过程进行监 测，控制反应终点。本专利技术提供一种检测东莨菪碱衍生物的方法的目的通过一下技术方案实现。其中色谱条件为色谱柱以十八烷基硅垸键合硅胶为填充剂；流动相为甲醇或乙腈与铵盐溶液，体积比为20-50: 80-50;检测波长为210nm-250nm ; 柱温为20-45。C;流动相流速为O. 5-2. Oml/min。样品溶液的配制采用溶剂将东莨菪碱的衍生物配制成为浓度为 0.01-2mg/ml的溶液，所述溶剂选自水、乙醇、甲醇、乙腈或流动相中的任一种；测定将上述配制的溶液注入高效液相色谱仪，记录色谱图并进行分析。前述检测东莨菪碱衍生物的方法，其特征在于所述铵盐溶液是摩尔浓度为0. 005-0. 05mol/L、分别用甲酸、冰醋酸或磷酸调节pH值小于4的甲酸铵、醋酸 铵或磷酸二氢铵溶液。前述检测东莨菪碱衍生物的方法，其特征在于所述铵盐缓冲液优选摩尔浓 度为0.01mol/L、用甲酸调pH值为4.0的甲酸铵溶液，甲醇与甲酸铵溶液的体积 比优选45: 55。前述检测东茛菪碱衍生物的方法，其特征在于检测波长为210nm-260nm，优 选215腦。前述检测东莨菪碱衍生物的方法，其特征在于柱温为30-45。C，优选3(TC。 前述检测东莨菪碱衍生物的方法，其特征在于流动相流速为 0. 8-1. Oml/min， it选1.0ml/ml。本专利技术的有益效果是本专利技术提供了一种东莨菪碱衍生物的合成方法，縮 短反应时间，从工业化大生产角度来看，可以大副度降低能耗，从而降低成本。 本专利技术提供的东莨菪碱衍生物的检测方法，准确性、精确度高。 附图说明图l:实施例4获得的西托溴铵与东莨菪碱以等分离情况高效液相色谱图； 图2:实施例5获得的西托溴铵与东莨菪碱等分离情况高效液相色谱图。具体实施例下面将结合附图，详细说明本专利技术的具体实施例方式实施例l:西托溴铵的合成在干燥的反应瓶中加入33.9g东茛菪碱、20.2g溴甲基环丙烷，2L2g碳酸 钠以及340ml乙腈，在搅拌条件下，回流4小时，用滤纸滤去碳酸钠，滤液继续 搅拌回流6小时。置冷，析出晶体，过滤，用乙腈重结晶。得西托溴铵晶体36.8g， 产率83. 9%。实施例2:西托溴铵的合成在干燥的反应瓶中加入33.9g东莨菪碱、20.2g溴甲基环丙烷、27.6g碳酸钾 以及340ml乙腈，在搅拌条件下回流4小时，用滤纸滤去碳酸钾，滤液继续搅拌 回流6小时。置冷，析出晶体，过滤，用乙腈重结晶。得西托溴铵晶体35.4g， 产率80. 7%。实施例3 丁溴东莨菪碱的合成在干燥的反应瓶中加入8.6g东莨菪碱、3.6ml正溴丁烷、4.2g碳酸氢钠以 及86ml乙腈，在搅拌条件下，回流4小时，用滤纸滤去碳酸钠，滤液继续搅拌回 流6小时。放冷，析出晶体，过滤，用乙腈重结晶。得丁溴东莨菪碱晶体8. 5g， 产率77. 3%。实施例4:西托溴铵的检测仪器SH頂ADZULC-20AT高效液相色谱仪，SPD-20A紫外检测器，HT-230A柱温箱。色谱条件色谱柱"柱(0.46X25cm， 5 u m);流动相甲醇-O. 01mol/L甲酸铵(用 甲酸调pH值为4.0) (45: 55， v/v)柱温30°C;流速l.Oml/min;检测波长 215nm。测定方法面积归一化法定位溶液l的配置精密称取溴素适量，用流动相溶解并稀释成浓度为 0. lmg/ml的溶液。定位溶液2的配置精密称取氢溴酸东莨菪碱适量，用流动相溶解并稀释成 浓度为O. lmg/ml的溶液。样品溶液的配置本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式为（Ⅰ）的东莨菪碱衍生物的合成方法， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ｘ为卤素； Ｒ独立为选自下列的有机基团：烷基、环烷基或烯基， 其特征在于在碱性物质存在条件下，东莨菪碱与卤烃在溶剂中回流发生季铵化反应，其中反应前将东莨菪碱、卤烃以及溶剂作无水处理，反应开始时按２倍摩尔东莨菪碱的量投入碱性物质，反应进行４小时将反应体系中的碱性物质滤除，滤液继续进行反应，所述溶剂选自乙醇、甲醇和乙腈任一种或它们的混合物。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：程琪，张广明，
申请(专利权)人：重庆巨琪诺美制药有限公司，南京都药医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]
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