本发明专利技术提供一种用于治疗、预防、或者缓解持续性感染的方法及组合物，例如慢性感染，潜伏性感染，以及慢感染和肿瘤。本发明专利技术的方法及组合物对于缓解与上述感染及肿瘤相关的一种或者多种症状同样是有效的。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术大体上涉及治疗持续性感染和肿瘤的方法及组合物。
技术介绍
尽管预防性疫苗的出现已经显著的降低了病毒感染的死亡 率，但使用这些疫苗对抗导致持续性感染的病毒(例如，C型肝 炎病毒)仅仅取得了有限的成功。与能够导致急性感染和自限性 感染(self-limited infections)的病毒相比，针对引起持续性感 染的孩吏生物而进4于的免疫应答通常是短暂的，并且不足以清除感 染。因此，感染性微生物会在被感染的宿主体内保持一段长期的 时间，不必然导致长期的宿主损伤。根除导致持续性感染的微生物的一个主要的障碍是这类微 生物具备躲避宿主生物体的免疫系统的能力。例如，某些病毒和 寄生虫下调宿主分子的表达，这些宿主分子的表达对于T细胞有 效识别#皮感染细胞来i兌是必要的。持续性感染还导致抗原特异性 CD8 + T细胞的功能性损伤，这对于控制和才艮除病毒感染来"i兑是至关重要的。尽管使用加入细胞因子佐剂的疫苗是有用的，但由 此引起的免疫应答并不能成功的根除病原体。因此，需要更好的方法来治疗、预防或者緩解持续性感染。
技术实现思路
本专利技术提供了用于治疗、预防或者减轻、或者緩和持续性感 染或者肺瘤的一种或者多种症状的方法及组合物。本专利技术基于下述发现当使用程序性死亡多肽(PD-1 )进行诱导之后，抗原特 异性CD8 + T细胞对感染性制剂产生功能性耐受("衰竭的")。 因此，通过减少程序性死亡多肽-1 (PD-1 )、程序性死亡多肽-1配体(PD-L1 )或者程序性死亡多肽-1配体2 ( PD-L2 )的表 达或者活性，使功能性耐受CD8 + T细胞的扩增、细胞因子的产 生、以及感染性制剂(例如，病毒，细菌，真菌，寄生虫，支原 体或者肺瘤)的清除速率都增加了，因而针对感染性制剂的特异 性免疫应答被加强了。因此，本专利技术提供一种緩解或者预防持续性感染(例如，病 毒感染，细菌感染，真菌感染，支原体感染以及寄生虫感染)或 者肿瘤的症状的方法，该方法通过向需要4妻受治疗的宿主施用一 种能够降低CD28类家族成员(例如，程序性死亡多肽-1，细 胞毒性T淋巴细胞抗原-4 (CTLA-4), B、 T淋巴细胞衰减因子 (BTLA)以及它们的功能性片段或者突变体)或者CD28类家族 配体成员(例如，程序性死亡多肽-l配体，或者程序性死亡多 肽-l配体2)的活性或者表达的4t合物来完成。或者，向该宿 主施用 一种抗原特异性T细力包或者抗原特异性B细力包，所述细胞^ 与一种可以减少细胞中的程序性死亡多肽-1的表达或者活性的 化合物相接触。例如，上述抗原特异性T细胞或者B细胞特异于 一种病毒抗原。所述T细月包或者B细月包可以来自于宿主本身，也可以来自于与净皮治疗的宿主属于相同种类或者不同种类的其4也 宿主。除此之外，本专利技术描述了一种增加T细胞(例如，免疫无能 型T细胞或者对抗原具有增强的耐受性的T细力包)的细胞毒素活 性的方法，该方法通过将所述T细胞与能够减少程序性死亡多肽 -1的活性或者表达的化合物相接触来完成。在本专利技术的上述所有方面中，持续性病毒感染来自于下述病 毒的感染，例如肝炎病毒，人类免疫缺陷型病毒(HIV)，人类T 淋巴细月包白血病病毒(HTLV),疱渗病毒，Epstein - Barr病毒， 或者人乳头瘤病毒。持续性病毒感染还可以包括由潜伏性病毒引 起的感染。肿瘤包括淋巴增殖性疾病例如血管淋巴瘤以及结节性 淋巴细胞为主型的霍奇金淋巴瘤。期望的是，本专利技术的化合物通过增加#:治疗宿主体内的细l包毒性T细月包活性(例如，加强细胞^毒性细胞因子例如干4尤素y (IFNy )、肿瘤坏死因子a(TNFa)、 或者白细胞介素-2 (IL-2)的产生，增强T细胞的扩增，或者 增强病毒的清除)来增强抗原特异性免疫应答。例如，该化合物 减少程序性死亡多肽-1配体(pd-L1 )或者程序性死亡多肽-1 配体2 (pd-L2)的表达或者活性，或者减少程序性死亡多肽- 1 (pd-1 )与程序性死亡多肽-1配体(pd-L1 )间的相互作用，或 者减少程序性死亡多肽-1 (pd-1 )与程序性死亡多肽-1配体2 (pd-L2)间的相互作用。范例性的化合物包括抗体(例如，抗程 序性死亡多肽-1抗体，抗程序性死亡多肽-1配体抗体，以及 抗程序性死亡多肽-1配体2抗体)，RNAi分子(例如，抗程序 性死亡多肽-1 RNAi分子，抗程序性死亡多肽-1配体RNAi 分子，以及抗程序性死亡多肽-1配体2RNAi分子)，反义分子 (例如，抗程序性死亡多肽-1反义RNA,抗程序性死亡多肽-1 配体反义RNA，抗程序性死亡多肽-1配体2反义RNA )，显性负性蛋白(例如，显性负性程序性死亡多肽-1蛋白，显性负性 程序性死亡多肽-1配体蛋白，显性负性程序性死亡多肽-1配体2蛋白)以及小分子抑制剂。抗体包括单克隆抗体，人源化抗 体，去免疫抗体，以及Ig (免疫球蛋白)融合抗体。 一个范例性 的抗程序性死亡多肽-1配体抗体包4舌克隆EH12。除了减少禾呈序性死亡多肽-1 (PD-1)的表达或者活性的4匕 合物之外，还可以向需要被治疗的宿主施用疫苗，该疫苗可以包 括或者不包括佐剂或者灌泵升压注射器(prime booster shot )。可 选择的，向宿主施用另一种化合物，例如抗病毒化合物(例如， 阿糖腺苷，无环鸟苷，丙氧鸟香，valgancyclovir,核苷酸类逆转 录酶抑制剂(NRTI)例如AZT (齐多夫定)，ddl (去羟肌苷)， ddC ( 二脱氧胞苷)，d4T (司他夫定)，或者3TC (拉米夫定)， 非核苦酸类逆转录酶抑制剂(NNRTI)例如奈韦^立平或者地4立韦 定，蛋白酶抑制剂例如沙查那韦，利托那韦，茚地那韦，或者奈 非那韦，利巴韦才木，以及干扰素)，坑细菌4匕合物，^元真菌^f匕合 物，抗寄生虫化合物，抗炎症化合物，抗肿瘤化合物或者止痛剂。 所述的另一种化合物也可以是减少细胞毒性T淋巴细胞抗原4 (CTLA-4)或者B、 T'淋巴细月包衰减因子(BTLA)的表达或者活 性的化合物。可以给宿主施用的其4也范例性化合物是抗细月包毒性 T 、淋巴细胞抗原4抗体，抗B 、 T 、淋巴细胞衰减因子抗体，抗CD28 抗体，抗可^"导共刺激分子(ICOS)抗体，抗可诱导共刺激分子 西己体^元体，^元B7-13元体，4元B7-2抗体，抗B7-H3抗体，以及抗 B7-H4抗体。本专利技术进一步提供一种鉴定候选化合物的方法，所述候选化 合物调节程序性死亡多肽-1的活性或者表达，该方法包4舌下述 步骤(a)将表达程序性死亡多肽-1基因的细胞(例如，程序 性死亡多肽融合基因)与候选化合物进行接触；(b)测定程序性死亡多肽-1在细月包中的表达或者活性(例如，通过测定程序性死亡多肽-1 mRNA或者蛋白质的表达)；以及(c)将程序性死 亡多肽-1在细月包中的表达或者活性与其在对照细万包中的表达或 者活性相比较，其中对照细胞没有与化合物进行接触。程序性死 亡多肽-1在表达或者活性上的增加或者减少表明该候选化合物 能够有效的调节程序性死亡多肽-1的活性或者表达。或者，上述筛选方法可以包括下列步骤(a)将过表达程序 性死亡多肽-1基因的T细胞与候选化合物进行接触；以及(b) 测定T本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种缓解或者预防持续性感染或者肿瘤的症状的方法，包括向需要进行治疗的宿主施用化合物，所述化合物能够降低宿主体内的程序性死亡多肽－１（ＰＤ－１）的活性或者表达。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：高丹弗里曼，阿琳沙佩，大卫M多夫曼，拉菲阿梅德，丹尼尔巴伯，E约翰维尔瑞，
申请(专利权)人：达纳法伯癌症研究院，布赖汉姆妇女医院，埃默里大学，哈佛学院董事会，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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