IL17抗体及其应用制造技术

本申请提供一种抗体、其抗原结合片段，其以6×10

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】IL17抗体及其应用
本申请涉及生物医药领域，具体涉及一种IL17抗体及其应用。
技术介绍
白介素17(IL17)，亦称CTLA-8，是由T细胞产生的促炎细胞因子，可刺激各种非免疫细胞分泌各种各样的其他细胞因子。IL17主要由活化记忆T细胞产生并通过与遍布的细胞表面受体(IL17R)结合而发挥作用(Yao等，Cytokine，9，794-800(1997))。IL17作为促炎细胞因子，其不当或过度的产生会导致多种疾病。例如，类风湿性关节炎(Witowski等，Cell Mol Life Sci，61：567-579(2004))、骨关节炎、骨植入物松动、急性移植排斥(Antonysamy等，J Immunol162，577-584(1999)；van Kooten等，J Am Soc Nephrol 9，1526-1534(1998))、败血症、败血症性或内毒素性休克、变态反应、哮喘(Molet等，JAllergy Clin Immunol 108，430-438(2001))、骨丢失、银屑病(Teunissen等，J.Invest Dermatol 111，645-649(1998))、局部缺血、系统性硬化症(Kurasawa等，Arthritis Rheum 43，2455-2463(2000))、中风和其他炎性病症。已有研究显示，靶向IL-17的抗体(例如，secukinumab、Ixekizumab)可用于预防和/或治疗银屑病(例如，斑块状银屑病)、银屑病关节炎、强直性脊柱炎等与IL17的不当或过度产生相关的疾病或病症。然而，仍然需要对IL17蛋白特异性识别结合能力强、可抑制IL17蛋白与IL17受体的结合和/或抑制免疫细胞分泌细胞因子的新型抗IL17抗体。
技术实现思路
本申请提供了一种IL17抗体、其抗原结合片段，其具有下列性质中的一种或多种：1)能够以较高的亲和力和特异性结合IL17蛋白；2)能够抑制IL17蛋白与IL17受体的结合，如IL17A蛋白或IL17F蛋白；3)能够抑制细胞因子，尤其是趋化因子(例如CXCL1)的表达；和4)能够用于治疗自身免疫疾病。本申请还提供所述IL17抗体、其抗原结合片段的制备方法和应用。一方面，本申请提供了一种抗体或其抗原结合片段，其以6×10-9M或更低的KD值与IL17蛋白相结合。在某些实施方式中，所述的抗体或其抗原结合片段其抑制IL17蛋白与IL17受体的结合。在某些实施方式中，所述的抗体或其抗原结合片段，其抑制细胞因子的表达。在某些实施方式中，所述的抗体或其抗原结合片段，所述细胞因子包括：白介素和趋化因子。在某些实施方式中，所述的抗体或其抗原结合片段，所述趋化因子包括：CXCL1。在某些实施方式中，所述的抗体或其抗原结合片段，其可缓解或治疗与IL17的不当或过度产生相关的疾病或病症。在某些实施方式中，所述疾病或病症包括：强直性脊柱炎、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、骨植入物松动、急性移植排斥、呼吸道炎症、炎性肠病、败血症、败血症性或内毒素性休克、骨丢失、银屑病、变态反应、局部缺血、系统性硬化症、中风和哮喘。在某些实施方式中，所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体包括：单克隆抗体、单链抗体、嵌合抗体、人源化抗体和/或全人源抗体。在某些实施方式中，所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗原结合片段包括：Fab，Fab’，F(ab)2、Fv片段、F(ab’)2，scFv，di-scFv和/或VhH。在某些实施方式中，所述的抗体或其抗原结合片段，其与参比抗体竞争结合所述IL17蛋白，其中所述参比抗体包含轻链可变区和重链可变区，所述参比抗体的轻链可变区包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述LCDR1包含下述任一项所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:126、SEQ ID NO:22和SEQ ID NO:40；所述LCDR2包含下述任一项所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:41；以及，所述LCDR3包含下述任一项所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:24和SEQ ID NO:131；且，所述参比抗体的重链可变区包含HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述HCDR1包含下述任一项所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:123、SEQ ID NO:19和SEQ ID NO:37；所述HCDR2包含下述任一项所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:124、SEQ ID NO:20和SEQ ID NO:38；以及，所述HCDR3包含下述任一项所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:125、SEQ ID NO:21和SEQ ID NO:130。在某些实施方式中，所述参比抗体的LCDR1包含下述任一项所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:4和SEQ ID NO:96。在某些实施方式中，所述参比抗体的LCDR3包含下述任一项所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:42和SEQ ID NO:102。在某些实施方式中，所述参比抗体的HCDR1包含下述任一项所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:91和SEQ ID NO:92。在某些实施方式中，所述参比抗体的HCDR2包含下述任一项所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:93；在某些实施方式中，所述参比抗体的HCDR3包含下述任一项所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:94、SEQ ID NO:95、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:100和SEQ ID NO:101。在某些实施方式中，所述参比抗体的轻链可变区包含下述任一项所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:134、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:52和SEQ ID NO:132；且，所述参比抗体的重链可变区包含下述任一项所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:135、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:133。在某些实施方式中，所述参比抗体的轻链可变区包含下述任一项所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:103、SEQ ID NO:18和SEQ ID NO:109。在某些实施方式中，所述参比抗体的重链可变区包含下述任一项所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:53、SEQ ID NO:105、SEQ ID NO:107、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:111、SEQ ID NO:114、SEQ ID NO:117和SEQ ID NO:120。在某些实施方式中，所述参比抗体的轻链包含下述任一项所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:68、SEQ ID NO:72、SEQ ID NO:138、SEQ ID NO本文档来自技高网...

【技术保护点】
抗体或其抗原结合片段，其以6×10

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180212 CN 2018101441917;20180307 CN 201810186098抗体或其抗原结合片段，其以6×10
-9M或更低的K
D值与IL17蛋白相结合。



根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其抑制IL17蛋白与IL17受体的结合。


根据权利要求1-2中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其抑制细胞因子的表达。


根据权利要求3所述的抗体或其抗原结合片段，所述细胞因子包括：白介素和趋化因子。


根据权利要求4所述的抗体或其抗原结合片段，所述趋化因子包括CXCL1。


根据权利要求1-5中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其可缓解或治疗与IL17的不当或过度产生相关的疾病或病症。


根据权利要求6所述的抗体或其抗原结合片段，所述疾病或病症包括：强直性脊柱炎、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、骨植入物松动、急性移植排斥、呼吸道炎症、炎性肠病、败血症、败血症性或内毒素性休克、骨丢失、银屑病、变态反应、局部缺血、系统性硬化症、中风和哮喘。


根据权利要求1-7中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体包括：单克隆抗体、单链抗体、嵌合抗体、人源化抗体和/或全人源抗体。


根据权利要求1-8中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗原结合片段包括：Fab，Fab’，F(ab)2、Fv片段、F(ab’)2，scFv，di-scFv和/或VhH。


根据权利要求1-9中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其与参比抗体竞争结合所述IL17蛋白，其中所述参比抗体包含轻链可变区和重链可变区，所述参比抗体的轻链可变区包含LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述LCDR1包含下述任一项所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:126、SEQ ID NO:22和SEQ ID NO:40；所述LCDR2包含下述任一项所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:41；以及，
所述LCDR3包含下述任一项所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:24和SEQ ID NO:131；且，
所述参比抗体的重链可变区包含HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述HCDR1包含下述任一项所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:123、SEQ ID NO:19和SEQ ID NO:37；所述HCDR2包含下述任一项所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:124、SEQ ID NO:20和SEQ ID NO:38；以及，所述HCDR3包含下述任一项所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:125、SEQ ID NO:21和SEQ ID NO:130。


根据权利要求10所述的抗体、其抗原结合片段，其中所述参比抗体的LCDR1包含下述任一项所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:4和SEQ ID NO:96。


根据权利要求10-11中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述参比抗体的LCDR3包含下述任一项所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:42和SEQ ID NO:102。


根据权利要求10-12中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述参比抗体的HCDR1包含下述任一项所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:91和SEQ ID NO:92。


根据权利要求10-13中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述参比抗体的HCDR2包含下述任一项所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:93；


根据权利要求10-14中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述参比抗体的HCDR3包含下述任一项所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:94、SEQ ID NO:95、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:100和SEQ ID NO:101。


根据权利要求10-15中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述参比抗体的轻链可变区包含下述任一项所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:134、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:52和SEQ ID NO:132；且，
所述参比抗体的重链可变区包含下述任一项所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:135、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:133。


根据权利要求16所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述参比抗体的轻链可变区包含下述任一项所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:54、SEQ ID NO:103、SEQ ID NO:18和SEQ ID NO:109。


根据权利要求16-17中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述参比抗体的重链可变区包含下述任一项所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:53、SEQ ID NO:105、SEQ ID NO:107、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:111、SEQ ID NO:114、SEQ ID NO:117和SEQ ID NO:120。


根据权利要求10-18中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述参比抗体的轻链包含下述任一项所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:68、SEQ ID NO:72、SEQ ID NO:138、SEQ ID NO:84和SEQ ID NO:136；且，
所述参比抗体的重链包含下述任一项所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:62、SEQ ID NO:66、SEQ ID NO:70、SEQ ID NO:139、SEQ ID NO:82和SEQ ID NO:137。


根据权利要求19所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述参比抗体的轻链包含下述任一项所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:90、SEQ ID NO:104、SEQ ID NO:78和SEQ ID NO:110。


根据权利要求19-20中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述参比抗体的重链包含下述任一项所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:88、SEQ ID NO:106、SEQ ID NO:108、SEQ ID NO:76、SEQ ID NO:112、SEQ ID NO:115、SEQ ID NO:118和SEQ ID NO:121。


根据权利要求1-21中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体包含抗体轻链或其片段。


根据权利要求22所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体轻链或其片段包含LCDR1，且所述LCDR1包含下述任一项所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:126、SEQ ID NO:22和SEQ ID NO:40。


根据权利要求23所述的抗体或其抗原结合片段，所述LCDR1的氨基酸序列包含下述任一项所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:4和SEQ ID NO:96。


根据权利要求22-24中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体轻链或其片段包含LCDR2，且所述LCDR2包含下述任一项所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:41。


根据权利要求22-25中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体轻链或其片段包含LCDR3，且所述LCDR3包含下述任一项所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:24和SEQ ID NO:131。


根据权利要求26所述的抗体或其抗原结合片段，所述LCDR3包含下述任一项所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:42和SEQ ID NO:102。


根据权利要求22-27中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体轻链或其片段还包括框架区L-FR1、L-FR2、L-FR3和L-FR4。


根据权利要求28所述的抗体或其抗原结合片段，所述框架区L-FR1、L-FR2、L-FR3和L-FR4选自以下组中任一项：人共有框架序列和人种系序列。


根据权利要求28-29中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，所述L-FR1的C末端与所述LCDR1的N末端直接或间接相连，所述L-FR1包含下述任一项所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:127、SEQ ID NO:29和SEQ ID NO:47。


根据权利要求30所述的抗体或其抗原结合片段，所述L-FR1包含下述任一项所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:11和SEQ ID NO:97。


根据权利要求28-31中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，所述L-FR2位于所述LCDR1与所述LCDR2之间，所述L-FR2包含下述任一项所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:128、SEQ ID NO:30和SEQ ID NO:48。


根据权利要求32所述的抗体或其抗原结合片段，所述L-FR2包含下述任一项所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:12和SEQ ID NO:98。


根据权利要求28-33中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，所述L-FR3位于所述LCDR2与所述LCDR3之间，所述L-FR3包含下述任一项所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:31和SEQ ID NO:49。


根据权利要求28-34中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，所述L-FR4的N末端与所述LCDR3的C末端直接或间接相连，所述L-FR4包含下述任一项所示的氨基酸序列：SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:32和SEQ ID NO:50。


根据权利要求22-35中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体轻链或其片段包含轻链可变区VL，且所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：王华菁，李博华，何晓文，
申请(专利权)人：上海原能细胞医学技术有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31