一种含SN38的抗体药物偶联物制造技术

本发明专利技术公开了一种含SN38的抗体药物偶联物，发明专利技术人在对ADC类药物综合理解的基础上，设计出一系列含SN‑38的ADC分子，通过实验发现，所设计ADC分子表现出很好的抗肿瘤活性。

【技术实现步骤摘要】
一种含SN38的抗体药物偶联物
本专利技术涉及作为抗肿瘤药用的喜树碱类药物及其抗体药物偶联物。
技术介绍
抗体药物偶联物(ADC)作为新型的靶向药物，一般由三部分组成：抗体或抗体类配体，小分子药物以及将配体和药物偶联起来的连接子。抗体药物偶联物利用抗体对抗原的特异性识别，将药物分子运输至靶细胞附近并有效释放药物分子，达到治疗目的。2011年8月，美国食品药品监督管理局(FDA)批准西雅图基因公司研制的用于治疗霍奇金淋巴瘤以及复发性变性大细胞淋巴瘤(ALCL)的ADC新药AdecteisTM上市，临床应用已经证明了此类药物的安全性和有效性。喜树碱衍生物SN-38能抑制DNA拓扑异构酶I(TopoisomeraseI)，抑制DNA合成，并造成频繁的DNA单链断裂。在抗体偶联药物(ADC)领域领先的生物制药公司Immunomedics开发的药物Sacituzumabgovitecan(IMMU-132)用于此前至少接受两次治疗的转移性三阴性乳腺癌(mTNBC)，Sacituzumabgovitecan有望成为第一个用于mTNBC治疗的ADC类生物药物。Sacituzumabgovitecan是一款新颖的全球首创(first-in-class)ADC药物，由抗TROP-2单抗和细胞毒SN-38组成。SN-38是伊立替康(Irinotecan)的活性代谢产物，它比伊立替康的活性要高100～1000倍。IMMU-132为实现抗体与SN38中羟基官能团的连接，通过一种对PH敏感的碳酸酯键将SN38与抗Trop-2的抗体连接。由于碳酸酯键的化学不稳定性，导致该ADC药物在血浆中半衰期仅为约12h，药物大量在血浆中脱落释放可能导致药效降低，副作用增加等问题。综上所述，设计一种新颖的含SN38或其衍生物的ADC分子具有十分重要的临床意义。本专利技术人在对ADC类药物综合理解的基础上，设计出一系列含SN-38的ADC分子，通过实验发现，所设计ADC分子表现出很好的抗肿瘤活性。
技术实现思路
本专利技术涉及一种如式I所示的抗体-药物偶联物或其药学上可接受的盐，其中包含抗体单元、配体单元、药物单元以及连接物单元：其中D为SN-38及其衍生物；与D相连的O来源于SN-38及其衍生物的C10位或20位所连的羟基；L1表示如下式所示的分子结构中的氨基亚甲基氧结构单元：其中左侧波浪线表示与烷基的连接位点，右侧波浪线表示与L2的连接位点；L2表示L1与Ab之间的连接单元；Ab是抗体，抗体片段或蛋白，m选自1～8的整数；R1及R2分别独立的选自C1-C3烷基或取代烷基、-H、-CF3、芳基、单氟取代的芳基或者双氟取代的芳基；或R1、R2连同其所连接碳原子构成环丁烷、环戊烷、环己烷，n1＝0或1。R3、R4及R5分别为任选的取代基团，或R3、R5连同其所连接的氮及碳原子构成氮杂丁基、吡咯烷基、哌啶基，且R4为氢；作为优选，在n1＝1时，其中以共价键连接至该SN-38羟基的结构单元有以下两种结构：在结构式(a)中，R1及R2独立地为氢、-(CH2)n3-CH3、-CF3、芳基、杂芳基、单氟取代的芳基或者双氟取代的芳基，其中n3＝0、1或2；在结构式(b)中，R1、R2连同其所连接碳原子构成环丁烷、环戊烷或环己烷,n2＝1、2或3；波浪线表示与L1的连接位点。作为优选，其中以共价键连接至该药物单元羟基的自分解结构单元L1有以下两种结构：在结构式(c)中，R3、R4及R5独立地为氢、-CH2-CH2-O)n1、-CH2-CH2-NH)n2、-CH2-CH2-N(CH3))n3、-CH2-CH2-N(CH3)2、任选取代的C1-C6烷基、或者任选取代的C连接的C3-C8杂芳基，其中n1，n2，n3分别选自1～6的整数；在结构式(d)中，R3及R5连同其所连接的氮及碳原子构成氮杂丁基、吡咯烷基或哌啶基，且R4为氢；其中m1选自1～6的整数；波浪线表示与SN-38及其衍生物的连接位点。作为优选，于D相连的O来源于SN-38的C10位或20位所连的羟基，有以下两种结构：在结构式(e)中，于D相连的O来源于SN-38的C10位所连的羟基，n1＝0或1；在结构式(f)中，于D相连的O来源于SN-38的C20位所连的羟基，n1＝0或1；波浪线表示与L1的连接位点。作为优选，-药物偶联物或其药学上可接受的盐为抗肿瘤药，其用于肺癌、肾癌、尿道癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、多形成胶质细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、黑色素瘤、肝癌、膀胱癌、胃癌、肺癌或食道癌等实体瘤及血液肿瘤。作为优选，一种治疗有此需要的患者的方法，包括向所述患者给予前述权利要求中任一项所述的抗体药物偶联物，其中所述患者患有肿瘤、自身免疫疾病或感染性疾病，并且所述的药物-配体偶联物的抗体特异性结合至所述癌症、自身免疫疾病的靶细胞。附图说明图1为MTS四唑盐和其甲臜产物结构图。具体实施方式缩写和定义除非另有说明，否则如本文所用的以下术语和短语旨在具有以下含义。当本文中使用商标名称时，除非上下文中另有指明，否则商标名称包括所述商标名称产品的产品配方、通用药物和活性药物成分。术语“亚烷基”是指具有1-20个碳原子的二价直链饱和烃基团，包括从1至10碳原子的基团。亚烷基基团的实施例包括但不限于亚甲基(-CH2-),亚乙基(-CH2-CH2-),亚正丙基，亚正丁基，亚正戊基和亚正己基。除非另有说明，术语“芳基”指多不饱和、一般是芳族的羟基团，它可以是单环或者稠合或共价连接的多环(至多三个环)。术语“芳杂基”指含有1-5个选自N、O或S的杂原子的芳基(或环)，其中所述氮和硫原子任选被氧化，所述氮原子任选被季铵化。杂芳基团可通过杂原子连接于分子的其余部分。芳基基团的非限制性例子包括：苯基、萘基和二苯基，而杂芳基团的非限制性例子包括：吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基(pyrimindinyl)、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基(phthalaziniyl)、苯并三嗪基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并异唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、吲嗪基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、咪唑并吡啶、苯并噻唑基(benzothiaxolyl)、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、吡唑基、吲唑基、蝶啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、以及噻吩基等。当描述为“取代的”时，上述芳环和杂芳环系统的取代基选自下述可接受的取代基。除非文中另有说明，烃基(包括通常为称为亚烷基、烯基、炔基和环烷基的那些)的取代基可以是选自下组的多种基团：-卤素、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SiR’R”R”’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式I所示的抗体-药物偶联物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
20190526 CN 20191044303171.一种如式I所示的抗体-药物偶联物或其药学上可接受的盐：



其中
D为SN-38及其衍生物；
与D相连的氧原子来源于SN-38及其衍生物的C10位或20位所连的羟基；
L1表示如下式所示的分子结构中的氨基亚甲基氧结构单元：



其中左侧波浪线表示结构中氧原子与烷基的连接位点，右侧波浪线表示结构中氮原子与L2的连接位点；
L2表示L1与Ab之间的任意连接单元；
Ab是抗体，抗体片段或蛋白，m选自1～8的整数；
R1及R2分别独立的选自C1-C3烷基或取代烷基、-H、-CF3、芳基、单氟取代的芳基或者双氟取代的芳基；或R1、R2连同其所连接碳原子构成环丁烷、环戊烷、环己烷，n1＝0或1；
R3、R4及R5为分别为任选的取代基团；或R3、R5连同其所连接的氮及碳原子构成氮杂丁基、吡咯烷基或哌啶基，且R4为氢。


2.如权利要求1所述的抗体-药物偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于：n1＝1时，其中以共价键连接至该SN-38羟基的结构单元有以下两种结构：



在结构式(a)中，R1及R2独立地为氢、-(CH2)n3-CH3、-CF3、芳基、杂芳基或取代的芳基，其中n3＝0、1或2；
在结构式(b)中，R1、R2连同其所连接碳原子构成环丁烷、环戊烷或环己烷,n2＝1、2或3；波浪线表示与L1的连接位点。

【专利技术属性】
技术研发人员：朱义，万维李，卓识，秦文芳，张勇，
申请(专利权)人：四川百利药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：四川;51