本发明专利技术属于生物医药领域，尤其涉及一种IL‑38蛋白在制备治疗眼科疾病的药物中的新用途，并且更具体地，涉及在治疗干眼病、新生血管形成和/或其他与炎症有关的眼科疾病中的用途。本发明专利技术公开了以IL‑38蛋白和/或IL‑38蛋白融合IgG Fc片段形式、融合人血清白蛋白形式等为活性成分的药物对眼科疾病的治疗作用。体内外实验的结果表明，使用以IL‑38蛋白为活性成分的药物对眼科类疾病进行治疗，治疗效果好，治疗简便，为眼科疾病的治疗提供了新的选择。
【技术实现步骤摘要】
IL-38蛋白在制备治疗眼科疾病的药物中的应用
本专利技术属于生物医药领域，尤其涉及到IL-38蛋白在制备治疗眼科疾病的药物中的应用。
技术介绍
白介素(IL)-38(又称为IL-1F10和IL-1HY2)是2001年发现的IL-1超家族的第10个成员，是IL-1超家族中的抑制炎症因子之一。其基因位于2号染色体2q13-14.1，邻近编码IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra)和IL-36受体拮抗剂(IL-36Ra)的基因，含有5个外显子，跨越7.8kb的基因组DNA。人IL-38蛋白由152个氨基酸残基组成，分子量约为17～18KDa，缺少信号肽、N和O糖基化位点以及caspase-1切割位点，与IL-1Ra和IL-36Ra的同源性大约为41％和43％。IL-38蛋白在皮肤中的上皮细胞、扁桃体中增殖B细胞和凋亡细胞等中均有表达，可与炎症因子IL-36受体IL-36R(又称为IL1R6，IL1Rrp2)、炎症因子IL-1受体IL-1RI以及IL-1受体相关蛋白样1前体蛋白(IL-1RAPL1，IL-1R8)结合。IL-38与IL-1R和IL-36R结合，抑制IL-1和IL-36介导的NF-kB和AP-1信号通路，起到抗炎症作用；与IL-RAPL1结合，通过选择性的抑制JNK信号通路的激活，起到抑制免疫的作用。IL-38蛋白主要生物功能有可抑制活化的PBMC细胞表达IL-8、IL-17和IL-22，抑制活化的巨噬细胞表达IL-6、IL-8和IL-23，抑制细菌脂多糖LPS激活的DC细胞分泌IL-6，促进THP-1细胞分泌IL-6、IL-23和TNFα，促进T细胞分泌IL-10，抑制T细胞向Th17细胞的转化和抑制视网膜内皮细胞的增殖等。干眼病是常见的眼科疾病，根据2017年TFOSDEWSII对干眼病的定义是：眼表的一种多因子疾病，特征是泪膜稳态的丧失并伴有眼表症状，其病因包括泪膜不稳定、泪液高渗性、眼表炎症与损伤和神经感觉异常。干眼发病初期有包括眼睛刺激和红肿、视力模糊及眼睛有砂砾或异物感的症状，如果不予以治疗，则可能会引起角膜疼痛、溃疡与伤痕、视功能障碍，甚至失明。但对干眼病的治疗尚无有效药物的出现。目前普遍认为炎症是造成干眼病的机制之一，国际干眼新共识中指出IL-1受体拮抗剂可抗炎治疗干眼病。有文献报导通过敲除小鼠IL-1RI基因或者阻断IL-1和IL-1R1的结合，可以降低疾病信号和角膜的损伤等干眼病症状。还有文献报导，炎症因子IL-36a和IL-38在原发性干燥综合征症组织和分泌腺中均表达上调，与未患有原发性干燥综合征症者存在显著地差异，推测出IL-36α和IL-38可能与原发性干燥综合征有关。此外有文献研究了HLA-B27阳性的急性前葡萄膜炎(AAU)患者与对照组相比，前房水中炎症因子IL-1β、IL-Ra、IL-18和IL-36Ra显著性升高，推测出IL-1和IL-36均与眼科中炎症有关。IL-38可阻断IL-1和IL-36与其受体结合，抑制炎症反应，因此为治疗干眼病和其他炎症相关的眼科疾病提供了可能。大量灾难性视力减退的眼科疾病均与眼部新血管的形成有关。根据发病部位不同，眼部新生血管主要分为角膜新生血管、虹膜新生血管、脉络膜新生血管及视网膜新生血管，其发病机理与新生血管的过度形成相关。此外，其他炎症导致的眼科疾病与血管新生是两个相互联系，共同发展的病理过程。新生血管的形成是引起这类疾病的关键，而内皮细胞的增殖和迁移是新生血管形成的关键步骤，因此抑制内皮细胞增殖、迁移、成管性和新生血管的生成，可以有效治疗新生血管相关性眼科疾病。IL-38可以抑制内皮细胞的增殖、迁移和成管性，为新生血管形成有关的疾病提供了理论依据。目前，针对此三类原因导致的眼科疾病的治疗多为超适应症用药，风险较大，出现了诸多不良反应，且市场上尚无药物可有效治疗此三类原因导致的眼科疾病。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对现有技术的现状及存在的不足，提供一种IL-38蛋白在制备治疗眼科疾病的药物中的新用途，解决了国内干眼病症状和体征的治疗药物的空白，以及治疗新生血管相关眼科药物严重不足的问题。此外本药物可用原核细胞表达生产，结合了生物制品的安全性和化学药品的低成本的特点，为该类疾病的治疗提供了安全、有效、低价、使用方便和起效快的药物。为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案施行：本专利技术提供了一种IL-38蛋白在制备治疗眼科疾病的药物中的应用；进一步地，所述IL-38蛋白的氨基酸序列如序列表中SEQIDNO：1所示；编码SEQIDNO：1所示氨基酸序列的核苷酸序列如序列表中SEQIDNO：2所示；进一步地，所述IL-38蛋白是重组人IL-38蛋白(rhIL-38蛋白)或rhIL-38蛋白突变体形式；进一步地，所述rhIL-38蛋白突变体形式包括rhIL-38蛋白融合IgGFc片段的形式、rhIL-38蛋白融合单域抗体的形式、rhIL-38蛋白融合人血清白蛋白的形式、rhIL-38蛋白融合聚乙二醇的形式或rhIL-38蛋白融合人转铁蛋白的形式；进一步地，所述rhIL-38蛋白突变体形式包括rhIL-38蛋白未去除二硫键的形式、rhIL-38蛋白去除全部或部分二硫键的形式、rhIL-38蛋白经修饰的形式、rhIL-38蛋白截短的形式或rhIL-38蛋白经翻译后的修饰形式；进一步地，所述IL-38蛋白的制备方法包括以下步骤：1)设计得到IL-38蛋白的核苷酸序列；2)构建核苷酸序列表达系统，包括构建表达载体并将表达载体转入宿主细胞；3)培养宿主细胞，使其表达IL-38蛋白；4)分离纯化IL-38蛋白；进一步地，所述步骤2)中的表达系统选自原核表达系统或真核表达系统；进一步地，所述原核表达系统为大肠杆菌表达系统，所述真核表达系统为酵母表达系统、哺乳动物细胞表达系统和昆虫表达系统；进一步地，所述步骤4)中纯化的方法为采用镍柱和HiTrapTM1mLHP苯基柱2步亲和纯化获得IL-38蛋白；进一步地，所述步骤4)中也可以采用常规的纯化方法对目的蛋白进行纯化；进一步地，以上所述药物的剂型可以为滴眼剂、注射剂、凝胶剂或软膏剂；进一步地，以上所述药物可以包含惰性、无毒、药理学合适的赋形剂；进一步地，所述赋形剂为载体、溶剂、乳化剂、分散剂、湿润剂、粘合剂、稳定剂、着色剂或香料；进一步地，以上所述药物的剂型优选为滴眼剂、注射剂、凝胶剂和软膏剂；优选地，采用滴眼剂用于眼表疾病和采用注射剂用于眼部深层疾病；进一步地，所述滴眼剂处方也在本专利技术的范围之内，制剂处方中缓冲剂优选为pH在5.5～8.5范围内合适的缓冲剂，如硼酸、硼酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸、碳酸氢钠、Tris和多种混合磷酸盐缓冲剂(包括Na2HPO4、NaH2PO4和KH2PO4的组合)及其混合物；进一步优选地，pH在6.5～8.0范围内硼酸盐缓冲液；制剂处方中张力增强剂优选为渗透压225至400mOsm/kg的离子张力增强剂如碱金属或碱土金属卤化本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.IL-38蛋白在制备治疗眼科疾病的药物中的应用。/n
【技术特征摘要】
1.IL-38蛋白在制备治疗眼科疾病的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述眼科疾病包括干眼病，所述干眼病的症状包括干涩感、异物感、烧灼感、痒感、畏光、眼红、视物模糊或视力波动。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述眼科疾病包括内皮细胞增殖和/或新生血管形成相关的眼科疾病，所述内皮细胞增殖和/或新生血管形成相关的眼科疾病包括脉络膜新生血管生成、息肉样脉络膜血管病变、年龄相关性黄斑病变、糖尿病性黄斑水肿、氧气诱导视网膜病变、丝状角膜病变、视网膜静脉阻塞继发的黄斑水肿、病理性近视继发脉络膜新生血管、新生血管性青光眼、老年性玻璃膜疣、虹膜新生血管性疾病、早熟性视网膜病或视网膜母细胞瘤。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述眼科疾病还包括其他炎症因子引起的眼科疾病，所述其他炎症因子引起的眼科疾病包括翼状胬肉、角膜炎、结膜炎、泪囊炎、泪腺炎、睑缘炎、视网膜血管炎、巩膜炎、眼眶骨膜炎、眼色素层炎或葡萄膜炎。
【专利技术属性】
技术研发人员：闫加庆，郜鹏，刘永李，马琳，郭树华，
申请(专利权)人：瑞阳苏州生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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