通过含马昔瑞林的组合物评估人生长激素缺乏症的方法技术

本发明专利技术涉及一种用于测量人或动物受试者中生长激素水平的方法，其包括评估人或动物受试者中垂体相关的生长激素缺乏症的方法。所述方法包括向所述受试者口服施用含马昔瑞林的组合物，在施用后25至95分钟范围内从所述受试者收集一个、两个或三个施用后样品，并比较单个、两个或三个样品中的生长激素水平与单个阈值。当确定的所有生长激素水平均低于单个阈值时，所述方法可用于诊断垂体相关的生长激素缺乏症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过含马昔瑞林的组合物评估人生长激素缺乏症的方法相关申请本申请要求2017年12月19日提交的美国临时专利申请No.62/607,866和2017年12月21日提交的美国临时专利申请No.62/609,059的优先权，其内容通过引用整体并入本文以用于所有目的。专利技术背景生长激素(GH)是主要的身体全系统(system-wide)代谢激素，其调节蛋白质、脂质和碳水化合物体内稳态，是身心生长、发育和维持所必需的。GH在下丘脑腺的生长激素释放激素(GHRH)刺激下在垂体腺前叶产生。GH在24小时期间内以大约6-10个随机爆发(burst)的搏动方式从垂体分泌。根据生长激素缺乏症(deficiency)的来源，生长激素缺乏症(GHD)可以大致分为四类：1)垂体或“经典”GHD，2)下丘脑GHD，3)功能性GHD和4)特发性GHD。GHD在儿童或成年人中可能在临床上变得明显。儿童期GHD的特征是身材矮小，小阴茎，脂肪增加，高音调嗓音和由于相对无对抗性胰岛素作用(unopposedinsulinaction)而容易发生低血糖。GHD对成年人的影响可能会如下变化：年轻人无法达到最大的骨密度和对瘦体重的负面影响，中年人的心血管危险因素以及对老年受试者的生活质量的影响。公认的是，成年人生长激素缺乏症(AGHD)会导致发病率增加(代谢综合征，骨质疏松症，肌肉萎缩，生活质量受损)和心血管事件的发生率上升，这是该人群中观察到的死亡率上升的主要原因。重组人生长激素在1996年被批准用于治疗AGHD。在USA，据估计儿童GHD的发病率在4,000分之一至10,000分之一之间。在US，有50,000多名成年人患有GHD，据报道，每年有6,000例新病例，其中包括转变为GHD成年人的GHD儿童。(人成长基金会www.hgfound.org)。根据2011年内分泌学会的临床指南[Molitch2011]和其他已发表的文献[Woodhouse1999；Biller2000；Attanasio2002；Hoffman2004；Bollerslev2006]，GHD的GH疗法在儿童的生长发育，身体组成，运动能力，内皮功能，炎症生物标志物，骨矿物质密度和生活质量测量方面提供益处。因此，GHD的诊断很重要。已发布的指南建议，根据临床发现、病史以及使用适当的用于生化确认的GH刺激试验(GHST)来评估AGHD[Yuen2011；Yuen2013]。由于GH以脉冲形式分泌，因此GH水平的随机测量(即GH的血液浓度，以ng/mL表示)无法可靠地区分GH缺乏者和GH充足者。因此，AGHD的诊断通常取决于GHST，其使用已知能在健康个体中引起高于一定水平的内源性GH释放的试剂来确定怀疑患有该障碍的受试者的峰值GH水平。此类激发性试剂包括用于胰岛素耐受性测试(ITT)的胰岛素，精氨酸+GH释放激素(GHRH)，单独的精氨酸，可乐定，左旋多巴和胰高血糖素，其用于胰高血糖素刺激测试(GST)。ITT被认为是评估GHD的黄金标准。静脉内施用胰岛素用于引起低血糖，其进而诱导GH释放。然而，该测试是劳动密集型的，因为由于与低血糖有关的潜在风险，因此需要对受试者进行密集的医学监测。通常将副作用报导为是危险的。此外，ITT禁用于老年受试者和具有癫痫发作障碍和缺血性心脏病受试者[Yuen2011；Yuen2013]。GHRH加精氨酸是美国ITT的替代产品，直到2008年美国唯一批准的GHRH形式Geref退出市场。GST是一种越来越广泛使用的替代品[Molitch2011；Yuen2011；Yuen2013]。GST的常见副作用包括恶心，呕吐和头痛。此外，测试持续时间(3-4小时)存在限制，并且需要肌肉注射。实际上，对于安全和可靠的替代测试，医疗需求仍未得到满足。Larsen在WO2007/093820A1中公开了一种基于马昔瑞林(macimorelin)的诊断GHD的测试，马昔瑞林是一种具有生长激素促分泌素(GHS)活性的口服可用的拟肽胃生长激素释放激素受体激动剂。胃生长激素释放激素有效刺激GH释放[Kojima1999]。胃生长激素释放激素的GH释放作用被认为是由主要以垂体和下丘脑水平存在的特定受体介导的[Nogueiras2006]。在含有衍生自人下丘脑和垂体腺的GHS受体的膜制备物中，证明了马昔瑞林与人GHS受体的结合效力和马昔瑞林与GHS受体的天然配体胃生长激素释放激素的结合效力相当[Broglio2002]。马昔瑞林容易从胃肠道吸收，并被认为以与胃生长激素释放激素相同的方式发挥其作用。基于马昔瑞林在健康受试者口服后不久即可释放GH脉冲的能力，马昔瑞林已开发为成年人GH缺乏症的口服诊断剂。Martinez等人在WO01/96300A1中已经公开了马昔瑞林作为化合物及其在GHD治疗中的用途。Garcia等人公开了马昔瑞林GHST(JClinEndocrinolMetab.2013，2422-9，在JClinEndocrinolMetab.2018，3083–3093和题为“ValidationofMacimorelinAsaDiagnosticTestforAdultGrowthHormoneDeficiency(AGHD):APhase3StudyinComparisonwiththeInsulinTolerancetest(ITT)”的海报中，其在2017年内分泌学会第99届年会上被呈现)。
技术实现思路
本专利技术提供以下内容：(1)一种用马昔瑞林诊断GHD的体外筛选方法，其包括：(a)提供一至三个血液样品，所述血液样品是在施用一定量的有效诱导GH分泌的马昔瑞林后25至95分钟内从受试者采取的；(b)测量步骤(a)中提供的每个血液样品的GH水平；(c)将在步骤(b)中获得的测量的GH水平与单个阈值进行比较；(d)确定患有GHD的受试者，其在步骤(a)中提供的每个血液样品中GH水平低于所述单个阈值，或确定不患有GHD的受试者，其在步骤(a)中提供的血液样品的至少一个中GH水平不低于所述单个阈值。(2)根据(1)的方法，其中在步骤(a)中提供两至三个血液样品。(3)根据(1)的方法，其中在步骤(a)中提供三个血液样品。(4)根据(1)至(3)中任一项的方法，其中所述单个阈值为2.8ng/ml。(5)根据(1)至(4)中任一项的方法，其中在步骤(a)中，所述血液样品是血清样品。(6)根据(1)至(4)中任一项的方法，其中在步骤(a)中，所述血液样品是血浆样品。(7)根据(1)至(6)中任一项的方法，其中在步骤(a)中，施用约0.5mg每kg受试者体重的马昔瑞林。(8)根据(1)至(7)中任一项的方法，其中在步骤(a)中，马昔瑞林的施用是口服施用。(9)根据(1)、(4)至(8)中任一项的方法，其中在步骤(a)中提供一个血液样品，所述血液样品是在施用马昔瑞林后60±5分钟从所述受试者采取的。(10)根据(1)、(2)、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通过使用马昔瑞林诊断生长激素缺乏症的体外筛选方法，其包括：/n(a)提供一至三个血液样品，所述血液样品是在施用一定量的有效诱导生长激素分泌的马昔瑞林后25至95分钟内从受试者采取的；/n(b)测量步骤(a)中提供的每个血液样品的生长激素水平；/n(c)将在步骤(b)中获得的测量的生长激素水平与单个阈值进行比较；/n(d)确定患有生长激素缺乏症的受试者，其在步骤(a)中提供的每个血液样品中生长激素水平低于所述单个阈值，或确定不患有生长激素缺乏症的受试者，其在步骤(a)中提供的血液样品的至少一个中生长激素水平不低于所述单个阈值。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171219 US 62/607,866;20171221 US 62/609,0591.一种通过使用马昔瑞林诊断生长激素缺乏症的体外筛选方法，其包括：
(a)提供一至三个血液样品，所述血液样品是在施用一定量的有效诱导生长激素分泌的马昔瑞林后25至95分钟内从受试者采取的；
(b)测量步骤(a)中提供的每个血液样品的生长激素水平；
(c)将在步骤(b)中获得的测量的生长激素水平与单个阈值进行比较；
(d)确定患有生长激素缺乏症的受试者，其在步骤(a)中提供的每个血液样品中生长激素水平低于所述单个阈值，或确定不患有生长激素缺乏症的受试者，其在步骤(a)中提供的血液样品的至少一个中生长激素水平不低于所述单个阈值。


2.根据权利要求1的方法，其中在步骤(a)中提供两至三个血液样品。


3.根据权利要求1的方法，其中在步骤(a)中提供三个血液样品。


4.根据权利要求1至3中任一项的方法，其中所述单个阈值为2.8ng/ml。


5.根据权利要求1至4中任一项的方法，其中在步骤(a)中，所述血液样品是血清样品。


6.根据权利要求1至4中任一项的方法，其中在步骤(a)中，所述血液样品是血浆样品。


7.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中在步骤(a)中，施用约0.5mg每kg受试者体重的马昔瑞林。


8.根据权利要求1至7中任一项的方法，其中在步骤(a)中，马昔瑞林的施用是口服施用。


9.根据权利要求1、4至8中任一项的方法，其中在步骤(a)中提供一个血液样品，所述血液样品是在施用马昔瑞林后60±5分钟从所述受试者采取的。


10.根据权利要求1、2、4至8中任一项的方法，其中在步骤(a)中提供两个血液样品，所述血液样品是在施用马昔瑞林后45±5分钟和60±5分钟从所述受试者采取的。


11.根据权利要求1、2、4至8中任一项的方法，其中在步骤(a)中提供两个血液样品，所述血液样品是在施用马昔瑞林后60±5分钟和90±5分钟从所述受试者采取的。


12.根据权利要求1、3至8中任一项的方法，其中在步骤(a)中提供三个血液样品，所述血液样品是在施用马昔瑞林后45±5分钟、60±5分钟和90±5分钟从所述受试者采取的。


13.根据权利要求1至12中任一项的方法，其中在步骤(a)中，所述马昔瑞林以包含糖精的组合物施用。


14.根据权利要求1至13中任一项的方法，其中所述组合物包含3.5％w/w的以游离碱计算的马昔瑞林、93.1％w/w的喷雾干燥的乳糖一水合物、2.0％w/w的A型交聚维酮、0.1％w/w的胶体二氧化硅、1.0％w/w的硬脂酰富马酸钠和0.3％w/w的糖精钠二水合物。


15.根据权利要求1至14中任一项的方法，其中所述受试者是成年人。


16.根据权利要求1至14中任一项的方法，其中所述受试者是人类儿童。


17.根据权利要求1至14中任一项的方法，其中所述受试者是非人哺乳动物。


18.物质马昔瑞林用...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·阿莫尔，G·穆勒，R·萨奇思，H·辛德尔曼，
申请(专利权)人：阿特纳赞塔里斯有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE