本发明专利技术公开了一种培南类抗生素中间体4‑乙酰氧基氮杂环丁酮(4‑AA)的制备方法，所述制备方法是催化氧化方法，具体为：在金属催化剂和氧化剂的作用下于有机溶剂中制备4‑乙酰氧基氮杂环丁酮(4‑AA)。本发明专利技术所述培南类抗生素中间体4‑乙酰氧基氮杂环丁酮(4‑AA)的制备方法具有经济高效、对环境污染小、收率高的特点。
【技术实现步骤摘要】
培南类抗生素中间体4-乙酰氧基氮杂环丁酮的制备方法
本专利技术涉及药物中间体合成
，具体涉及一种培南类抗生素中间体4-乙酰氧基氮杂环丁酮的制备方法。
技术介绍
培南类药物(carbapenems，又称碳青霉烯类抗生素)问世于20世纪80年代，属于第三代β-内酰胺类抗生素，是迄今开发的抗菌药物中抗菌谱最广、抗菌作用最强的抗生素之一，具有广谱、强效、细菌耐药发生率低等特点。其在临床治疗严重感染中具有难以替代的作用，成为开发抗感染药物的研究热点。全球已上市的培南类药物共有8个，按上市年份排列依次为：亚胺培南、帕尼培南、美罗培南、法罗培南、厄他培南、比阿培南、多尼培南和替比培南(K.AYALEW，S.NAMIAR，Y.YASINSKAYA，etal.Carbepenemsinpediatrics.Ther.Drug.Monit.，2003，25，593-599)。最近几年，作为全球培南类药物市场的第二大品种，亚胺培南全球市场销售额稳定在6亿美元左右的规模。亚胺培南是由默沙东公司于1979年研制开发，是第一个碳青霉烯类抗生素。美罗培南是由日木住友制药公司与英国ICI制药公司共同开发，属第二代碳青霉烯类广谱抗生素，也是第一个可单独使用的培南类抗生素。美罗培南广谱抗菌作用和亚胺培南类似，但由于部分功效优于亚胺培南，虽在亚胺培南之后上市，目前已成为培南类药物的领跑品种(G.BONFIGLIO，NICOLETTIG.Recentdevelopmentsincarbapenems.ExertOpin.Inverstig.Drugs.，2002，11，529-544)。培南类药物分子的母核是手性稠环化合物，如何方便地得到手性稠环母核是制备培南类药物分子的关键所在。从化学结构上可知，手性稠环母核是由四元氮杂环丁酮结构和一个五元环稠合环和而成的。4-乙酰氧基氮杂环丁酮(4-AA)是合成这种手性稠环骨架化合物的关键起始原料，其成本的高低直接影响最终产品的价格。目前，中国国内生产碳青霉烯类药物的厂家十分少见，根本原因在于4-AA分子中含有3个手性中心，合成难度大(T.NISHIMURA，J.TGARASHI，A.SASAKI，eta1.StructuralcomparisonofMethylcarbapenem，carbapenemandpenem.Bioorg.&Med.Chem.，1998，6，367-372)。现有技术中，4-AA的合成方法有多种，例如日本高砂公司开发的不对称合成方法，其由非手性原料经过六步化学反应最终制得4-AA，反应总收率为50％，该路线因为使用了具有高选择性的手性催化剂，所以反应收率比较高，并且立体选择性好，较好地实现了工业化生产(JAP.PATENTAPPL.JP，03246274，1991-11-01)；另外印度的Arch公司的合成路线也采用了与高砂公司类似的不对称合成路线，不同之处在于其采用酶还原的方法代替了手性催化(MIJUNG.Processforstereoselectivepreparationoftrans-azetidinones.WO，98/07691.1996-08-24)。在4-AA的合成中，氧化乙酰化一步常常会使用到Hg、Pb、Ru、Os等过渡金属，这些金属不仅价格昂贵，而且在后处理过程中产生了大量污染环境的废水废渣，因此，寻找一种廉价，环境友好的金属催化剂成为工业界研究的热点。
技术实现思路
为了解决现有技术中存在的问题，本专利技术提供了一种培南类抗生素中间体4-乙酰氧基氮杂环丁酮(4-AA)的制备方法，其采用廉价金属进行催化氧化，收率高、成本低。本专利技术所提供4-乙酰氧基氮杂环丁酮的制备方法，包括式(I)所示化合物在金属催化剂和氧化剂的作用下于有机溶剂中发生催化氧化反应生成式(II)所示化合物，所述金属催化剂为钴催化剂、铁催化剂、铜催化剂、锰催化剂或其组合，所述氧化剂为过氧乙酸或者乙醛/氧气组合。在一实施方案中，所述金属催化剂为氯化钴、醋酸钴、氯化铁、氯化铜、三氟甲磺酸铜、醋酸铜、三氟甲磺酸锰、氯化锰或其组合。在一实施方案中，所述金属催化剂为氯化钴或醋酸钴。在一实施方案中，式(I)所示化合物与所述金属催化剂的摩尔比为1∶0.01～1∶0.5。在一实施方案中，式(I)所示化合物与所述金属催化剂的摩尔比为1∶0.01～1∶0.1。在一实施方案中，式(I)所示化合物与所述金属催化剂的摩尔比为1∶0.01、1∶0.02、1∶0.03、1∶0.04、1∶0.05、1∶0.06、1∶0.07、1∶0.08、1∶0.09或者1∶0.1。在一实施方案中，所述过氧乙酸的浓度不小于30％。所述过氧乙酸由乙酸酐与双氧水于反应前预先制备得到，其浓度通过淀粉碘化钾试纸测定。在一实施方案中，所述乙醛/氧气组合中，所述乙醛的加入量为底物摩尔数的2～10倍。事实上，乙醛/氧气是以原位生成过氧乙酸的方式在金属作用下对底物进行催化氧化。在一实施方案中，所述催化氧化反应的温度为0℃～40℃。在一实施方案中，所述有机溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、乙腈、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或其组合。在一实施方案中，按照每克式(I)所示化合物需要8mL～30mL的量加入有机溶剂。在一实施方案中，按照每克式(I)所示化合物需要10mL～14mL的量加入有机溶剂。在一实施方案中，所述催化氧化反应中还需要加入乙酸和乙酸钠。其中，乙酸用于提供酸性环境，调节pH约为4，乙酸钠提供缓冲环境避免内酰胺环开环。在一实施方案中，所述催化氧化反应完成后，采用淬灭溶液淬灭反应，所述淬灭溶液为硫代硫酸钠溶液、硫代硫酸氢钠溶液、亚硫酸氢钠溶液、氯化铵溶液、碳酸氢钠溶液或纯水。在一实施方案中，按照每克式(I)所示化合物需要5mL～50mL的量使用淬灭溶液。在一实施方案中，按照每克式(I)所示化合物需要10mL～30mL的量使用淬灭溶液。有益效果：本专利技术所提供4-乙酰氧基氮杂环丁酮的制备方法采用廉价金属不对称催化氧化有机小分子反应，具有反应条件温和、收率高、产物的对映选择性良好等优点，此外，反应体系中催化剂用量少，催化效率高。本专利技术所述催化氧化反应采用的氧化剂可以预先制备或者原位生成，避免了氧化剂长期保存造成的爆炸风险和高温分解。具体实施方式为了更好的理解本专利技术的内容，下面结合具体实施例来做进一步说明，但具体的实施方式并不是对本专利技术的内容所做的限制。实施例中所用的试剂均为常规市售试剂，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。实施例1步骤1.1过氧乙酸的制备将双氧水(2g，30％)滴加到乙酸酐(2.2g)中，-20℃搅拌15min，缓慢滴加浓硫酸，搅拌1h，得到呈无色粘稠液体，为过氧乙酸。所述过氧乙酸经氧化淀粉检测，浓度约为30％。步骤1.本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.4-乙酰氧基氮杂环丁酮的制备方法，其特征在于：包括式(I)所示化合物在金属催化剂和氧化剂的作用下于有机溶剂中发生催化氧化反应生成式(II)所示化合物，/n
【技术特征摘要】
1.4-乙酰氧基氮杂环丁酮的制备方法，其特征在于：包括式(I)所示化合物在金属催化剂和氧化剂的作用下于有机溶剂中发生催化氧化反应生成式(II)所示化合物，
所述金属催化剂为钴催化剂、铁催化剂、铜催化剂、锰催化剂或其组合，所述氧化剂为过氧乙酸或者乙醛/氧气组合。
2.根据权利要求1所述的4-乙酰氧基氮杂环丁酮的制备方法，其特征在于：所述金属催化剂为氯化钴、醋酸钴、氯化铁、氯化铜、三氟甲磺酸铜、醋酸铜、三氟甲磺酸锰、氯化锰或其组合。
3.根据权利要求1所述的4-乙酰氧基氮杂环丁酮的制备方法，其特征在于：式(I)所示化合物与所述金属催化剂的摩尔比为1∶0.01～1∶0.5。
4.根据权利要求1所述的4-乙酰氧基氮杂环丁酮的制备方法，其特征在于：所述过氧乙酸的浓度不小于30％。
【专利技术属性】
技术研发人员：石川，杨春艳，杨泊，稂琪伟，丁小兵，张绪穆，
申请(专利权)人：南方科技大学，
类型：发明
国别省市：广东;44
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