一种泊沙康唑的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种泊沙康唑的制备方法，包括以下步骤：在反应溶剂乙腈中，SM1与SM2在有机碱三乙醇胺的作用下发生环化反应，生成中间体1；在反应溶剂二甲基亚砜中，中间体1和SM3在氢氧化钠作用下发生亲核取代反应，生成中间体2；在反应溶剂盐酸中，中间体2脱去苄基，得到泊沙康唑粗品：泊沙康唑粗品经加热溶解、析晶、过滤、减压干燥后得到泊沙康唑。该方法反应条件容易控制，产物收率达98.6％，产物分离纯化简便，适宜于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种泊沙康唑的制备方法
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种泊沙康唑的制备方法。
技术介绍
泊沙康唑(Posaconazole)是由伊曲康唑衍生而来，化学名称为4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羟基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮。泊沙康唑具有较强的抗菌作用，泊沙康唑与伊曲康唑相比，泊沙康唑抑制固醇C14脱甲基作用更强，尤其对曲霉。泊沙康唑在临床上用于曲霉病、接合菌病及镰刀菌病的治疗，亦可用于部分氟康唑耐药的念珠菌属感染的治疗，还适用于隐球菌属真菌引起的真菌血症，呼吸、消化道、尿路真菌病，腹膜炎、脑膜炎等。研究表明，泊沙康唑能广泛有效地治疗暗色丝孢霉病，提高皮炎外瓶霉感染者的生存率，作用呈剂量依赖性。该药作为二线用药，对两性霉素B或伊曲康唑耐药的侵袭性曲霉病的有效率为44％～78％，对接合菌感染的有效率为71％。目前关于泊沙康唑的合成国内外已经进行了大量的研究，有一种泊沙康唑的制备方法，先通过1-氯代-2，4-二氟苯乙酮经wining反应得到2-(2，4-二氟苯基)丙烯醇，再经过Sharpless环氧化、亲核取代、缩合、还原等多步反应可得到泊沙康唑；然而，此制备过程中多步都是采用柱层析的方式对中间体进行分离纯化，产物分离操作繁琐，不利于工业化生产。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题在于提供一种泊沙康唑的制备方法，反应条件容易控制，收率高，产物分离纯化简便，适宜于工业化生产。本专利技术是通过以下技术方案来实现：一种泊沙康唑的制备方法，包括以下步骤：一种泊沙康唑的制备方法，包括以下步骤：1)在反应溶剂乙腈中，SM1与SM2在有机碱的作用下发生环化反应，生成中间体1；2)在反应溶剂二甲基亚砜中，中间体1与SM3在强碱作用下发生亲核取代反应，生成中间体2；3)在浓酸中，中间体2脱苄，得到泊沙康唑粗品；4)泊沙康唑粗品经加热溶解、析晶、过滤、减压干燥后得到泊沙康唑；其中，步骤1)中的有机碱为三乙醇胺，SM1为[4-[4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪基]苯基]氨基甲酸苯酯，SM2为2-[(1S,2S)-1-乙基-2-苄氧基丙基]肼甲醛，SM3为(5R-CIS)-甲苯-4-磺酸5-(2,4-二氟苯基)-5-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基四氢呋喃-3-基甲基酯；中间体1为2-[(1S,2S)-1-乙基-2-苄氧基丙基]-2,4-二氢-4-[4-[4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三氮唑-3-酮；步骤2)中的强碱为氢氧化钠或氢氧化钾；中间体2为4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羟基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮；步骤3)中的浓酸为盐酸。进一步，所述的中间体1的制备包括以下步骤：1)将反应溶剂乙腈加入反应釜中，开启搅拌装置，依次加入SM1、三乙醇胺和游离的SM2，然后加热，待反应釜温度在65℃回流时，保温反应30h；采用薄层层析监测反应进程，中间态斑点不可见即反应完成，反应完成后得混合液；2)将混合液减压浓缩除去四氢呋喃；3)加入H2O，二氯甲烷，进行萃取，然后水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩；4)甲醇重结晶，过滤，对滤饼干燥处理，得到中间体1。进一步，所述的步骤1)中的反应物料比为：SM1、SM2与三乙醇胺的摩尔比为1:1.2:1.5。进一步，所述的步骤4)中的干燥处理是在热风循环箱中进行，将滤饼于60℃～70℃下干燥5h。进一步，所述的中间体2的制备包括以下步骤：1)将二甲基亚砜、中间体1加入反应釜中，开启搅拌装置，室温下滴加氢氧化钠水溶液，加入起始物料SM3,待完全溶解后升温，待温度在40℃-50℃之间反应6小时，TLC/HPLC监控反应，反应完成后得混合液；2)将混合液冷却至25℃以下，倒入水中淬灭析晶；3)析晶后过滤，得滤液和湿滤饼；4)将湿滤饼进行干燥处理，得到中间体2。进一步，所述的步骤1)中的反应物料比为：中间体1、SM3与氢氧化钠的摩尔比为1.1:1:2.65，氢氧化钠水溶液中氢氧化钠与水的质量比为1:3。进一步，所述的步骤3)中的析晶温度为20℃，析晶时间为6h；所述的步骤4)中的干燥处理在热风循环箱中进行，将湿滤饼于60℃～70℃下干燥3h。进一步，所述的泊沙康唑粗品的制备包括以下步骤：1)将中间体2和盐酸加入反应釜中，开启搅拌装置，温度在40℃-50℃之间反应，搅拌反应5-7h，TLC/HPLC监控反应，反应完成后得混合液；2)将混合液冷却至20℃以下，滴加20％氢氧化钠水溶液将混合液pH调节至7-8之间；3)析出固体后，抽滤，水洗，得粗品滤饼；4)将粗品滤饼进行干燥处理，得到泊沙康唑粗品。进一步，所述的步骤4)中的干燥处理在热风循环箱中进行，将粗品滤饼于60℃～70℃下干燥3h。进一步，所述的泊沙康唑粗品制备泊沙康唑包括以下步骤：1)将泊沙康唑粗品、乙醇水溶液加入溶解罐中，加热溶解得混合液；2)将混合液趁热过滤，得滤液；3)将滤液搅拌降温、析晶后过滤析晶液，得泊沙康唑滤饼；4)将泊沙康唑滤饼进行减压干燥处理，得到泊沙康唑。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益的技术效果：本专利技术公开了一种泊沙康唑的制备方法，首先在反应溶剂乙腈中，SM1与SM2在有机碱三乙醇胺的作用下发生环化反应，生成中间体1；在反应溶剂二甲基亚砜中，中间体1和SM3在强碱作用下发生亲核取代反应，生成中间体2；在反应溶剂盐酸中，中间体2脱去苄基，得到泊沙康唑粗品：泊沙康唑粗品经加热溶解、析晶、过滤、减压干燥后得到泊沙康唑。该方法反应条件容易控制，产物收率达98.6％，产物分离纯化简便，适宜于工业化生产。附图说明图1为本专利技术的中间体1的制备工艺流程图；图2为本专利技术的中间体2的制备工艺流程图；图3为本专利技术的泊沙康唑粗品的制备工艺流程图；图4为本专利技术的泊沙康唑的制备工艺流程图；图5为本专利技术的泊沙康唑标准样品的色谱图。具体实施方式下面对本专利技术做进一步详细描述，所述是对本专利技术的解释而不是限定。参见图1、图2、图3和图4，一种泊沙康唑的制备方法，包括以下步骤：1)在反应溶剂乙腈中，SM1与SM2在有机碱的作用下发生环化反应，生成中间体1；2)在反应溶剂二甲基亚砜中，中间体1与SM3在强碱作用下发生亲核取代反应，生成中间体2；3)在浓酸中，中间体2脱苄，得到泊沙康唑粗品；4)泊沙康唑粗品经加热溶解、析晶、过本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种泊沙康唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n1)在反应溶剂乙腈中，SM1与SM2在有机碱的作用下发生环化反应，生成中间体1；/n2)在反应溶剂二甲基亚砜中，中间体1与SM3在强碱作用下发生亲核取代反应，生成中间体2；/n3)在浓酸中，中间体2脱苄，得到泊沙康唑粗品；/n4)泊沙康唑粗品经加热溶解、析晶、过滤、减压干燥后得到泊沙康唑；/n其中，步骤1)中的有机碱为三乙醇胺，SM1为[4-[4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪基]苯基]氨基甲酸苯酯，SM2为2-[(1S,2S)-1-乙基-2-苄氧基丙基]肼甲醛，SM3为(5R-CIS)-甲苯-4-磺酸5-(2,4-二氟苯基)-5-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基四氢呋喃-3-基甲基酯；中间体1为2-[(1S,2S)-1-乙基-2-苄氧基丙基]-2,4-二氢-4-[4-[4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三氮唑-3-酮；/n步骤2)中的强碱为氢氧化钠或氢氧化钾；中间体2为4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羟基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮；/n步骤3)中的浓酸为盐酸。/n...

【技术特征摘要】
1.一种泊沙康唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)在反应溶剂乙腈中，SM1与SM2在有机碱的作用下发生环化反应，生成中间体1；
2)在反应溶剂二甲基亚砜中，中间体1与SM3在强碱作用下发生亲核取代反应，生成中间体2；
3)在浓酸中，中间体2脱苄，得到泊沙康唑粗品；
4)泊沙康唑粗品经加热溶解、析晶、过滤、减压干燥后得到泊沙康唑；
其中，步骤1)中的有机碱为三乙醇胺，SM1为[4-[4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪基]苯基]氨基甲酸苯酯，SM2为2-[(1S,2S)-1-乙基-2-苄氧基丙基]肼甲醛，SM3为(5R-CIS)-甲苯-4-磺酸5-(2,4-二氟苯基)-5-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基四氢呋喃-3-基甲基酯；中间体1为2-[(1S,2S)-1-乙基-2-苄氧基丙基]-2,4-二氢-4-[4-[4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三氮唑-3-酮；
步骤2)中的强碱为氢氧化钠或氢氧化钾；中间体2为4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羟基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮；
步骤3)中的浓酸为盐酸。


2.根据权利要求1所述的泊沙康唑的制备方法，其特征在于，所述的中间体1的制备包括以下步骤：
1)将反应溶剂乙腈加入反应釜中，开启搅拌装置，依次加入SM1、三乙醇胺和游离的SM2，然后加热，待反应釜温度在65℃回流时，保温反应30h；采用薄层层析监测反应进程，中间态斑点不可见即反应完成，反应完成后得混合液；
2)将混合液减压浓缩除去四氢呋喃；
3)加入H2O，二氯甲烷，进行萃取，然后水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩；
4)甲醇重结晶，过滤，对滤饼干燥处理，得到中间体1。


3.根据权利要求2所述的泊沙康唑的制备方法，其特征在于，所述的步骤1)中的反应物料比为：SM1、SM2与三乙醇胺的摩尔比为1:1.2:1.5。


4.根据权利要求2所述的泊沙康唑的制备方法，其特征在于，所述的步骤4...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨慧卿，王伟，刘艳玲，任娟，
申请(专利权)人：陕西博森生物制药股份集团有限公司，
类型：发明
国别省市：陕西;61