一种吲哚类二芳基甲烷化合物及其制备方法和应用，该类化合物以吲哚‑3‑甲醇乙酸酯衍生物和苯酚衍生物为原料，通过傅‑克烷基化反应制备。本发明专利技术原料经济易得，合成过程采用一锅法，避免多步操作，操作简便，反应条件温和。CCK8检测法进行活性测试研究结果显示，该类化合物对多种肿瘤细胞株具有良好的抑制活性，具有较好的医药应用前景。
【技术实现步骤摘要】
一种吲哚类二芳基甲烷化合物及其制备方法和应用
本专利技术属于医药
，提供一种吲哚类二芳基甲烷化合物及其制备方法和应用，该类化合物具有抗肿瘤生物活性。
技术介绍
肿瘤是危害人类健康的最重要问题之一。全世界每年死于肿瘤的患者达到数百万之多，约占总死亡人数的1/4。肿瘤的预防与治疗已成为临床医学亟待解决的重要问题，也是生物医药领域内主要研究的课题之一。肿瘤的治疗方法有手术治疗、放射治疗、光动力学治疗、免疫治疗以及药物治疗等，而药物治疗在肿瘤的综合治疗中占据重要地位。目前，抗肿瘤药物的主要研究方向是：寻找新的作用靶点(受体、酶等)、新的抗肿瘤活性分子和新的实验方法。吲哚类化合物广泛存在于植物、微生物中的次生代谢产物，是一类重要的氮杂环化合物，具有多种生物活性和应该功能，是理想的药物先导化合物，也可作为发现和阐释新颖生物过程的工具分子。吲哚类化合物还存在于动物体内，必需氨基酸色氨酸是吲哚类化合物，它是许多蛋白质的结构成分；某些内源性物质也是吲哚类衍生物，如神经递质血清素、哺乳动物激素褪黑素等，它们具有很强的生理活性。在临床上，含有吲哚结构的药物已被用来治疗多种疾病，如肿瘤、心脑血管疾病、消炎镇痛、病毒性疾病以及传染性疾病。代表性药物例如舒尼替尼(Sunitinib)、依替巴肽(Eptifibatide)、利血平(Reserpine)、舒马普坦(Sumatriptan)、吲哚美辛(Indomethacin)、扎鲁司特(Zafirlukast)等。此外，吲哚类化合物还广泛应用于农药、香料、染料以及其他精细化工产品领域。
技术实现思路
解决的技术问题：本专利技术提供一种吲哚类二芳基甲烷化合物及其制备方法和应用，该化合物的具体合成过程采用吲哚-3-甲醇乙酸酯衍生物和苯酚衍生物为原料，通过质子交换蒙脱石介导的傅-克烷基化反应制备，未使用(过渡)金属催化剂，操作简便，原料经济易得。制得的化合物可用于制备治疗或预防肿瘤生长与转移的药物。技术方案：一种吲哚类二芳基甲烷化合物，结构如通式(I)所示：其中，R1＝H、卤素、C1-C5的烷基或C1-C5的烷氧基；R2＝H、酰基、磺酰基或C1-C5的烷基；R3＝H、卤素或C1-C4的烷基；R4＝H、卤素或C1-C4的烷基。优选的，上述R1＝H、氟、甲基或甲氧基。优选的，上述R2＝H、乙酰基、苯甲酰基或对甲苯磺酰基。优选的，上述R3和R4独立地选自H、氟、氯、溴、甲基、异丙基或叔丁基。吲哚类二芳基甲烷化合物，优选化合物的结构式如下所示：上述吲哚类二芳基甲烷化合物的制备方法，合成路线为：具体制备方法为：按比例，将1mol的吲哚-3-甲醇乙酸酯衍生物和1.0～1.2mol的苯酚衍生物加至非质子性溶剂中，再加入300mg质子交换蒙脱石，在40～80℃下加热回流反应1～12小时，反应结束后，抽滤除去质子交换蒙脱石，滤液减压浓缩，柱层析分离得到产品。优选的，上述非质子性溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷或环己烷。上述质子交换蒙脱石是用1.1wt.％盐酸加热回流处理蒙脱石制备而得。上述化合物在制备用于治疗或预防肿瘤生长与转移药物中的应用。有益效果：本专利技术通过质子交换蒙脱石介导的傅-克烷基化反应制备一类新颖的吲哚类二芳基甲烷化合物，原料经济易得，反应条件温和，未使用(过渡)金属催化剂，避免了繁琐的多步操作，操作简便。本专利技术采用CCK8检测法进行活性测试，研究结果显示，该类化合物对多种肿瘤细胞株具有良好的抑制活性，具有较好的医药应用前景。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步阐述，可使本专业技术人员可全面地理解本专利技术，但不以任何方式限制本专利技术的范围和实质。实施例14-((1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基)苯酚(I-1)的制备在50mL茄形瓶中加入(1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基乙酸酯(341mg，1.0mmol)以及二氯甲烷(10mL)，搅拌，向其中加入苯酚(113mg，1.2mmol)和质子交换蒙脱石(300mg)，加热回流6h。反应结束后，冷却至室温，抽滤除去质子交换蒙脱石，滤液减压浓缩，残留物用二氯甲烷溶解，通过柱层析分离得到淡黄色固体(328mg，产率87％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝8.1Hz,1H),7.57(d,J＝8.3Hz,2H),7.43(d,J＝8.1Hz,1H),7.27-7.29(m,2H),7.15-7.18(m,3H),6.72(s,2H),3.87(s,2H),2.43(s,3H)；ESIMSm/z376.4[M-H]-.实施例22,6-二甲基-4-((1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基)苯酚(I-2)的制备在50mL茄形瓶中加入(1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基乙酸酯(341mg，1.0mmol)以及二氯甲烷(10mL)，搅拌，向其中加入2,6-二甲基苯酚(146mg，1.2mmol)和质子交换蒙脱石(300mg)，加热回流4h。反应结束后，冷却至室温，抽滤除去质子交换蒙脱石，滤液减压浓缩，残留物用二氯甲烷溶解，通过柱层析分离得到淡黄色固体(373mg，产率92％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝8.2Hz,1H),7.77(d,J＝8.3Hz,2H),7.43(d,J＝7.8Hz,1H),7.37-7.28(m,2H),7.24-7.19(m,3H),6.84(s,2H),4.61(brs,1H),3.90(s,2H),2.36(s,3H),2.23(s,6H)；ESIMSm/z428.1[M+Na]+.实施例32,6-二异丙基-4-((1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基)苯酚(I-3)的制备在50mL茄形瓶中加入(1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)甲基乙酸酯(341mg，1.0mmol)以及二氯甲烷(10mL)，搅拌，向其中加入2,6-二异丙基苯酚(214mg，1.2mmol)和质子交换蒙脱石(300mg)，加热回流4h。反应结束后，冷却至室温，抽滤除去质子交换蒙脱石，滤液减压浓缩，残留物用二氯甲烷溶解，通过柱层析分离得到淡黄色固体(406mg，产率88％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.72(d,J＝8.3Hz,2H),7.42(d,J＝7.7Hz,1H),7.30(t,J＝7.7Hz,1H),7.21(d,J＝5.6Hz,3H),7.17(s,1H),6.89(s,2H),4.72(s,1H),3.92(s,2H),3.14(dt,J＝13.6,6.8Hz,2H),2.33(s,3H),1.23(s,6H),1.21(s,6H)；ESIMSm/z484.2[M+Na]+.实施例44-((1-苯甲酰基-1H-吲本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种吲哚类二芳基甲烷化合物，其特征在于结构如通式(I)所示：/n
【技术特征摘要】
1.一种吲哚类二芳基甲烷化合物，其特征在于结构如通式(I)所示：
其中，R1＝H、卤素、C1-C5的烷基或C1-C5的烷氧基；
R2＝H、酰基、磺酰基或C1-C5的烷基；
R3＝H、卤素或C1-C4的烷基；
R4＝H、卤素或C1-C4的烷基。
2.根据权利要求1所述吲哚类二芳基甲烷化合物，其特征在于：R1＝H、氟、甲基或甲氧基。
3.根据权利要求1所述吲哚类二芳基甲烷化合物，其特征在于：R2＝H、乙酰基、苯甲酰基或对甲苯磺酰基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述吲哚类二芳基甲烷化合物，其特征在于：R3和R4独立地选自H、氟、氯、溴、甲基、异丙基或叔丁基。
5.根据权利要求1所述吲哚类二芳基甲烷化合物，其特征在于优选化合物的结构式如下所示：<...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈冬寅，冯黎黎，李飞，杨磊，盛刚，陈轩，韩峰，
申请(专利权)人：南京医科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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