包含托法替尼的局部调配物制造技术

本发明专利技术提供一种局部调配物，其包含(a)治疗有效量的托法替尼；(b)至少一种溶剂；和(c)任选地一种或多种其它药学上可接受的赋形剂。还提供一种在施用所述局部调配物的个体中治疗和/或预防自身免疫疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含托法替尼的局部调配物
本专利技术涉及包含托法替尼的局部调配物。本专利技术还涉及所述局部调配物的用途，所述局部调配物用于治疗自身免疫病症，并且确切地说，用于治疗白癜风和特应性皮炎。
技术介绍
托法替尼(3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代丙腈)具有化学式C16H2ON6O和以下结构式(I)。式(I)托法替尼适用作JAK抑制剂或免疫抑制剂，用于器官移植、异种移植、狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、I型糖尿病以及糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫甲状腺病症、溃疡性结肠炎、克罗恩病(Crohn'sdisease)、阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease)、白血病和将需要免疫抑制的其它适应症。目前，柠檬酸托法替尼已在美国以商标名获批。为含8mg柠檬酸托法替尼(相当于5mg托法替尼)的立即释放片剂形式，且一天施用两次。也可用作每日一次片剂(其称作XR)。XR以含17.77mg柠檬酸托法替尼(相当于11mg托法替尼)的缓释片剂形式获批。和XR片剂均可被提供用于口服施用，并且适用于治疗类风湿性关节炎。在口服施用柠檬酸托法替尼之后已观察到一些不良副作用，如上呼吸道感染、头痛、腹泻和感冒症状。已提出托法替尼的局部剂型以用于局部治疗并且使这些副作用降到最低。美国专利第8,541,426号公开了一种用于治疗干眼病的局部托法替尼组合物。美国专利申请公开第20120258976号公开了一种用于治疗牛皮癣的局部软膏调配物，其包含托法替尼游离碱和油醇。然而，US8,541,426中的组合物是用于眼科施用的局部调配物，并且因此其对于皮肤施加的功效和安全性是未知的。US20120258976提供在施用局部软膏调配物之后的体外经皮通量数据以生成累积渗透和通量概况，但很少提及托法替尼在皮肤中的保留率的信息。因此，无法知道托法替尼是否可在施用之后提供延长的局部治疗效果。此外，这些现有技术组合物主要用于治疗眼部病症或牛皮癣，并且因此其对其它皮肤病的治疗功效并不明确。考虑到以上文献的局限性，本领域中需要具有所需保留率以及其它物理化学特性且适于自身免疫疾病的托法替尼的局部调配物。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一种局部调配物，其包含(a)治疗有效量的托法替尼；(b)至少一种溶剂；和(c)任选地，一种或多种其它药学上可接受的赋形剂。本专利技术的另一个目的是提供一种局部调配物，其包含(a)治疗有效量的柠檬酸托法替尼；(b)二甲亚砜；(c)任选地，丙二醇；(d)任选地，增稠剂；(e)任选地，抗氧化剂；以及(f)任选地，一种或多种其它药学上可接受的赋形剂。本专利技术的再另一个目的是提供一种治疗和/或预防个体的自身免疫疾病的方法，其包含向所述个体施用本专利技术的局部调配物。本领域的技术人员在随附附图的以下段落中描述针对本专利技术实施的详细技术和优选实施例，以很好地理解所主张的专利技术的特征。附图说明图1为显示在体外渗透/保留研究中使用的流通扩散池的示意图；图2为显示托法替尼在皮肤和受体(receiver)中的归一化分配结果的统计条形图；图3为显示在表皮和真皮中托法替尼浓度随时间推移的统计条形图；图4为显示在受体中托法替尼浓度随时间推移的统计条形图；图5显示使用本专利技术的托法替尼局部调配物治疗的自基线、8周和12周患有面部白癜风的男性个体的相片；和图6显示使用本专利技术的托法替尼局部调配物治疗的自基线、8周和12周患有面部白癜风的女性个体的相片。具体实施方式定义如本文所用，术语“托法替尼”是指呈游离碱、药学上可接受的盐、外消旋体、非对映异构体、异构体、类似物和其混合物形式的托法替尼。如本文所用，术语“治疗有效量”是指缓解或减少疾病的一种或多种症状的量。如本文所用，术语“降解产物”是指可在药品的制造、运输和储存期间产生且可影响医药产品功效的非所需化学物质或杂质。其可响应于光、温度、pH和湿度的变化或归因于活性成分的固有特征(例如其与赋形剂的反应或与包装接触)而形成。另外，除非本文中另外说明，否则本说明书和权利要求书中所用的术语“一(a/an)”、“所述(the)”或类似者应理解为涵盖单数形式和复数形式两者。如上文所描述，本专利技术提供一种具有改进的物理化学特性的局部调配物，其有益于治疗自身免疫疾病。本专利技术的局部调配物包含(a)治疗有效量的托法替尼；(b)至少一种溶剂；以及(c)任选地，一种或多种其它药学上可接受的赋形剂。在一些实施例中，局部调配物可调配成不同剂型，例如溶液、悬浮液、乳膏、软膏、洗剂和凝胶。优选地，局部调配物为溶液或凝胶。更优选地，局部调配物为凝胶。在一些实施例中，托法替尼呈药学上可接受的盐的形式。此类盐包括但不限于，柠檬酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、草酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、棕榈酸盐和酒石酸盐。优选地，药学上可接受的盐为柠檬酸盐。在一些实施例中，按调配物的总重量计，调配物中的托法替尼以约0.1％w/w到约5％w/w，优选约1％w/w到约4％w/w的浓度存在。在一些实施例中，溶剂可为例如二甲亚砜、丙二醇、甘油、聚乙二醇、异丙醇、甲醇、吡咯烷酮羧酸钠、2-羟丙基-γ-环糊精、丙酮、纯化水、乙醇、1-丙醇、丁二醇、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(二乙二醇单乙醚(transcutol))或其组合。优选地，托法替尼易溶于溶剂中。更优选地，溶剂为二甲亚砜。在一个实施例中，溶剂为二甲亚砜与丙二醇、乙醇和水中的至少一者的组合。在一些实施例中，按调配物的总重量计，溶剂以约40％w/w到约99.9％w/w，优选约70％w/w到约99％w/w，更优选约90％w/w到约97％w/w的浓度存在。本专利技术的局部调配物可包括一种或多种其它药学上可接受的赋形剂。举例来说，药学上可接受的赋形剂可选自增稠剂、稳定剂、抗氧化剂、螯合剂、油性材料、乳化剂、渗透促进剂、pH调节剂、防腐剂、抗微生物剂、遮光剂、芳香剂、着色剂、胶凝剂、保湿剂、表面活性剂等。本专利技术的调配物中所用的药学上可接受的赋形剂可以超过一种方式起作用。举例来说，增稠剂还可充当胶凝剂、渗透促进剂等，且溶剂还可充当稳定剂(例如，抑制托法替尼的总降解产物)。在一个实施例中，本专利技术的局部调配物不包括油醇。在一些实施例中，局部调配物包含增稠剂。优选地，增稠剂可以是例如纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆聚合物、卡波姆衍生物、麦芽糊精、聚葡萄糖、葡萄糖结合剂(dextrate)、羧基聚亚甲基、聚乙烯醇、泊洛沙姆、聚乙二醇或其组合。更优选地，增稠剂为羟丙基纤维素。在一些实施例中，按调配物的总重量计，增稠剂以约0.05％w/w到约5％w/w，优选约0.1％w/w到约4％w/w，更优选约1％w/w到约3％w/w的浓度本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种局部调配物，其包含：/n(a)治疗有效量的托法替尼；/n(b)至少一种溶剂；以及/n(c)任选地一种或多种其它药学上可接受的赋形剂。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180131 US 62/624,5671.一种局部调配物，其包含：
(a)治疗有效量的托法替尼；
(b)至少一种溶剂；以及
(c)任选地一种或多种其它药学上可接受的赋形剂。


2.根据权利要求1所述的局部调配物，其中所述局部调配物呈选自由以下组成的群组的形式：溶液、悬浮液、乳膏、软膏、洗剂和凝胶。


3.根据权利要求1所述的局部调配物，其中所述局部调配物呈选自溶液和凝胶的形式。


4.根据权利要求1所述的局部调配物，其中所述托法替尼呈药学上可接受的盐的形式，所述药学上可接受的盐选自柠檬酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、草酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、棕榈酸盐和酒石酸盐。


5.根据权利要求4所述的局部调配物，其中所述药学上可接受的盐为柠檬酸盐。


6.根据权利要求1所述的局部调配物，其中所述溶剂选自由以下组成的群组：二甲亚砜、丙二醇、甘油、聚乙二醇、异丙醇、甲醇、吡咯烷酮羧酸钠、2-羟丙基-γ-环糊精、丙酮、纯化水、乙醇、1-丙醇、丁二醇、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(二乙二醇单乙醚(transcutol))和其混合物。


7.根据权利要求1所述的局部调配物，其中所述溶剂为二甲亚砜。


8.根据权利要求1所述的局部调配物，其中所述溶剂为二甲亚砜与丙二醇、乙醇和水中的至少一者的组合。


9.根据权利要求1所述的局部调配物，其中所述药学上可接受的赋形剂选自由以下组成的群组：增稠剂、稳定剂、抗氧化剂、螯合剂、油性材料、乳化剂、渗透促进剂、pH调节剂、防腐剂、抗微生物剂、遮光剂、芳香剂、着色剂、胶凝剂、保湿剂、表面活性剂和其组合。


10.根据权利要求1所述的局部调配物，其中所述药学上可接受的赋形剂为增稠剂。


11.根据权利要求10所述的局部调配物，其中所述增稠剂选自由以下组成的群组：纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆(carbomer)聚合物、卡波姆衍生物、麦芽糊精、聚葡萄糖、葡萄糖结合剂(dextrate)、羧基聚亚甲基、聚乙烯醇、泊洛沙姆、聚乙二醇和其混合物。


12.根据权利要求1所述的局部调配物，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：陆光伟，陈志明，廖玲瑛，刘凡纶，廖诗芬，陈昭雄，高于涵，陈誉尹，
申请(专利权)人：安成国际药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：中国台湾;71