一种5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种5,6‑二甲基呫吨酮‑4‑乙酸的合成方法，首先用2,3‑二甲基苯酚与2,3‑二氯苯甲醛反应生成4‑氯‑5,6‑二甲基呫吨酮，然后与丙二酸二乙酯反应得到5,6‑二甲基呫吨酮‑4‑乙酸乙酯，最后碱性水解得到5,6‑二甲基呫吨酮‑4‑乙酸，该方法所需原料价格适中，收率高，所得产物纯度大于98%。

【技术实现步骤摘要】
一种5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸的合成方法
本专利技术涉及药物制备
，特别涉及一种5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸的合成方法。
技术介绍
5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)是由新西兰奥克兰大学肿瘤研究中心研制开发的一个抗肿瘤化合物(Rehman，F.；Rustin，G.Exp.Opin.Inv.Drugs2008,17,1547-1551),由于其诱导内皮细胞凋亡的能力而被分类为血管增生抑制剂，除了快速导致肿瘤血管凋亡，它也是一种有效的细胞因子诱导剂，尽管在III期临床试验中并未显示出疗效，但仍然是抗癌药物研究的重点化合物[JournalofBiologicalChemistry,287(47),39776–39788]，并被作为重要中间体合成其他抗癌化合物(CN105906602A)。5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)的合成有多种方法可供选择[EuropeanJournalofMedicinalChemistry37(2002)825-828]，而以3,4-二甲基苯甲酸为原料引入硝基是其中一个容易放大的方法：而以3,4-二甲基苯甲酸为原料，通过二溴化，然后与邻羟基苯乙酸缩合，环合，催化氢化制备(TetrahedronLetters2009，3945–3947)则将合成路线缩短为四步反应：该方法也被用于DMXAAPyranoxanthone杂合体化合物的合成(CN107445970A)。面临的问题需要用到危险的催化氢化反应和重氮化反应，路线长，操作繁琐。
技术实现思路
本专利技术提供一种5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)的合成方法，以市售化学原料开始，经过三步化学反应就得到产物，原料易得，反应收率高。本专利技术技术方案为：具体包括以下步骤：1)将2,3-二甲基苯酚与2,3-二氯苯甲醛反应生成4-氯-5,6-二甲基呫吨酮；2)将4-氯-5,6-二甲基呫吨酮通过转化反应得到5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸乙酯；3)将5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸乙酯在碱存在下水解，然后酸化生成5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸粗品；4)5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸粗品在有机溶剂中重结晶或/和酸碱中和得到纯5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸。优选地，所述步骤1)2,3-二甲基苯酚与2,3-二氯苯甲醛的反应摩尔比为(1～2)：1；步骤1)反应溶剂为甲苯。进一步优选地，2,3-二甲基苯酚与2,3-二氯苯甲醛的反应摩尔比为1：1。优选地，所述步骤1)反应温度为0～150℃。优选地，所述步骤1)还加入三苯基膦、无水氯化铜、磷酸钾。进一步优选地，无水氯化铜与2,3-二甲基苯酚的摩尔比为(0.01～5)：1，三苯基膦与2,3-二甲基苯酚的摩尔比为(0.01～1)：1，磷酸钾与2,3-二甲基苯酚的摩尔比为(1～5)：1。更进一步优选地，无水氯化铜加入量与反应物的摩尔比为0.05：1，三苯基膦与反应物的摩尔比为0.07：1进一步优选地，所述步骤1)无水氯化铜还可以是单质铜，单质铜与2,,3-二甲基苯酚的摩尔比为(0.01～1)：1，磷酸钾与反应物的摩尔比为2.2：1。优选地，所述步骤2)转化反应所使用的试剂为丙二酸二乙酯，丙二酸二乙酯为4-氯-5,6-二甲基呫吨酮的摩尔比为(1-10)：1。进一步优选地，所述步骤2)丙二酸二乙酯与4-氯-5,6-二甲基呫吨酮的反应摩尔比为(1～5)：1。优选地，所述步骤2)转化反应中还加入氢化钠。进一步优选地，氢化钠与4-氯-5,6-二甲基呫吨酮的摩尔比为(2～10)：1。优选地，所述步骤2)转化反应中还可以加入双(二亚苄基丙酮)钯(0)，三叔丁基膦四氟硼酸盐，磷酸钾，18-冠醚-6。进一步优选地，双(二亚苄基丙酮)钯(0)与4-氯-5,6-二甲基呫吨酮的摩尔比为(0.01～1)：1，三叔丁基膦四氟硼酸盐与4-氯-5,6-二甲基呫吨酮的摩尔比为(0.01～1)：1，磷酸钾与4-氯-5,6-二甲基呫吨酮的摩尔比为(1～5)：1，18-冠醚-6与4-氯-5,6-二甲基呫吨酮的摩尔比为(1-10)：1。更进一步优选地，磷酸钾与4-氯-5,6-二甲基呫吨酮的摩尔比为3.5：1。优选地，所述步骤2)反应温度为50～200℃。进一步优选地，所述步骤2)反应温度为160℃。优选地，所述步骤3)反应温度为10～100℃。碱为氢氧化钠或氢氧化钾。进一步优选地，所述步骤3)反应温度为40℃。进一步优选地，所述方法还包括5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸粗品在有机溶剂中重结晶或/和酸碱中和得到纯5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸；重结晶工艺为：将乙酸乙酯或二氯甲烷或特丁基甲醚或乙醚加入到5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸粗品中溶解，然后加入石油醚，冷却过夜得到固体，过滤得到5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸；酸碱中和工艺为：将5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸粗品混悬在甲醇和水中，加入氨水去除不容物后酸化，过滤水洗后得到5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸纯品。与现有技术相比，本专利技术具有如下优点：1、本专利技术以2,3-二甲基苯酚和2,3-二氯苯甲醛为原料，在氯化铜催化下缩合得到4-氯-5,6-二甲基呫吨酮，然后与丙二酸二乙酯反应引入乙酸乙酯基团，得到5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸乙酯，最后在氢氧化钠存在下水解得到5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸，粗品用氨水处理后醋酸酸化，过滤后水洗和甲醇洗涤得到含量大于98％的产物，总收率达到49％以上。2、本专利技术制备只有三步反应，收率提高，产品纯度大于98％。3、反应所用试剂易得，反应条件温和。附图说明：图1、实施例3制得5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)的液相色谱图具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步说明，但本专利技术要求保护的范围不局限于实施例表述的范围。实施例14-氯-5,6-二甲基呫吨酮的制备将2,3-二甲基苯酚(1.22g,10mmol)，2,3-二氯苯甲醛(1.75g,10.0mmol)，K3PO4(4.7g,22mmol)，CuCl2(70mg,0.5mmol)和PPh3(200mg,0.75mmol)添加到30mL甲苯中，然后将反应液加热至110℃反应24小时。冷却后加入二氯甲烷，所得混合物用水和饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，浓缩后粗品用乙酸乙酯/甲醇混合溶剂重结晶得淡黄色固体4-氯-5,6-二甲基呫吨酮(2.12g，82％)：m.p.213-215℃：1H-NMR[(CD3)2SO]:δ7.81-7.60(m,3H),7.41(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.12(d,J＝7.6Hz,1H),2.38(s,3H,CH3),2.26(s,3H,CH3)。实施例2单质铜催化剂的制备：在氮气保护本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：/n1）将2,3-二甲基苯酚与2,3-二氯苯甲醛反应生成4-氯-5,6-二甲基呫吨酮；/n2）将4-氯-5,6-二甲基呫吨酮通过转化反应得到5,6- 二甲基呫吨酮-4-乙酸乙酯；/n3）将5,6- 二甲基呫吨酮-4-乙酸乙酯在碱存在下水解，然后酸化生成5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸粗品。/n

【技术特征摘要】
1.一种5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
1）将2,3-二甲基苯酚与2,3-二氯苯甲醛反应生成4-氯-5,6-二甲基呫吨酮；
2）将4-氯-5,6-二甲基呫吨酮通过转化反应得到5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸乙酯；
3）将5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸乙酯在碱存在下水解，然后酸化生成5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸粗品。


2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤1）2,3-二甲基苯酚与2,3-二氯苯甲醛的摩尔比为：（1~2）：1，步骤1）反应溶剂为甲苯。


3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤1）反应温度为0~150℃。


4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤1）还加入三苯基膦、无水氯化铜、磷酸钾，无水氯化铜与2,3-二甲基苯酚的摩尔比为（0.01~5）：1，三苯基膦与2,3-二甲基苯酚的摩尔比为（0.01~1）：1，磷酸钾与2,3-二甲基苯酚的摩尔比为（1~5）：1。


5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述步骤1）无水氯化铜还可以是单质铜，单质铜与2,,3-二甲基苯酚的摩尔比为（0.01~1）：1。


6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤2）转化反应所使用的试剂为丙二酸二乙酯，丙二酸二乙酯与4-氯-5,6-二甲基呫吨酮的...

【专利技术属性】
技术研发人员：张一曼，吕海军，杨尚金，
申请(专利权)人：河北中科金辉药业有限公司，
类型：发明
国别省市：河北;13