与tau特异性结合的结合分子制造技术

本发明专利技术涉及与微管相关蛋白tau特异性结合的结合分子和抗原结合片段。本发明专利技术还涉及使用所述结合分子或抗原结合片段的诊断、预防和治疗方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】与tau特异性结合的结合分子
本专利技术涉及医学。本专利技术具体地涉及与tau特异性结合并且能够抑制tau种子扩散的结合分子，例如抗体或其抗原结合片段。本专利技术还涉及使用抗tau结合分子的诊断、预防和治疗方法。
技术介绍
痴呆是一种可以由许多进行性障碍引起的综合征，所述进行性障碍影响记忆、思维、行为和执行日常活动的能力。当今，世界上约有3600万人患有痴呆。到2030年患有痴呆的人数预计将增加一倍，而到2050年将增加到多于三倍，达到1.154亿人。阿尔茨海默病(AD)是最常见的痴呆类型。目前，65岁及以上的人中有1/9的人(11％)并且85岁以上的人中有将近一半人患有阿尔茨海默病。根据阿尔茨海默病国际协会，目前护理这些患者的全球成本每年超过6000亿美元。这些成本甚至可能比疾病的流行率上升更快，特别是在发展中国家，随着更正规的社会保障制度的出现，而且收入增加导致更高的机会成本。AD患者的脑具有丰富的两种异常结构，即淀粉样蛋白斑和细胞内神经原纤维缠结(NFT)。这在脑的某些区域中尤其如此，所述区域对于记忆是重要的。在大脑皮层和某些皮层下区域中还存在神经元和突触的显著损失。神经原纤维缠结和神经元损失都与疾病的持续时间和严重程度并行增加，并且已经显示神经原纤维负荷与认知衰退相关。神经原纤维缠结是由微管相关蛋白tau的过度磷酸化且不溶性积累物组成的神经元内损伤。这些积累物不仅是AD的组织病理学特征，而且是许多其他神经变性疾病的组织病理学特征，AD和这些神经变性疾病统称为tau蛋白病变。tau蛋白病变包括，例如，阿尔茨海默病(AD)、皮克氏病(PiD)、进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底节变性(CBD)、以及额颞叶变性(FTLD)。在人tau蛋白病变中，病理以疾病特异性模式从一个脑区进展到另一个脑区，其潜在机制尚不清楚。因此，tau病变参与许多tau蛋白病变并且可以是许多tau蛋白病变的起因。按其正常形式，tau是主要在神经元轴突中表达且结合微管并促进微管组装和稳定性的高度可溶性微管相关蛋白。tau蛋白含有许多潜在的磷酸化位点，并且已经显示这些位点中一些的经调节的磷酸化和去磷酸化会影响tau蛋白与微管蛋白的相互作用和细胞骨架功能。tau的过度磷酸化被认为导致微管解离，并使正常无序的高度可溶性蛋白组装成富含β片层的原纤维或tau聚集体(也称为成对螺旋纤丝(PHF))，其构成NFT并且可以在营养不良性神经突和细胞体内可视化。尽管tau纤维化的初始步骤非常不利，但一旦形成核，它们就会迅速吸收tau单体并转化为热力学稳定的聚集体。随后，这些聚集体可能经受断裂从而产生更多的原纤维末端，所述原纤维末端能够吸收tau单体并将其转化为新的原纤维。在最一般的情形中，此过程称为“接种”。在人和转基因小鼠模型中，tau病变的量与进行性神经元功能障碍、突触丧失和功能衰退相关。已经使用几种不同的小鼠模型分析了小鼠中针对tau的被动免疫和主动免疫，包括用于主动免疫的不同磷酸化tau肽和用于被动免疫疗法的抗tau抗体。用良好表征的抗tau抗体进行的被动免疫证实了在主动免疫研究中看到的结果，所述抗tau抗体与tau上的早期病理构象表位处的过度磷酸化tau蛋白的磷酸化Ser396和Ser404反应。用这些抗体处理的小鼠在tau病变上显示出显著减少(这是通过生化方法和组织学测量的)以及运动功能下降的显著延迟(这是在行为测试中评估的)(BoutajangoutA等人,JNeurochem.[神经化学杂志]2011；118(4):658-667；ChaiX等人JBiolChem.[生物化学杂志]2011；286(39):34457-34467)。目前，用于AD的最普遍的医学方法是提供对症疗法，即使在治疗数年后其也是无效的。用于AD的新治疗方法和策略需要超越症状的治疗，以防止认知衰退并抵抗疾病的基本病理过程。特别地，需要开发单独地或与其他AD靶向药物组合地干扰疾病的至少一些早期阶段的分子。此类分子将在AD和其他tau蛋白病变的早期诊断(其本身可改善治疗结果)、预防和治疗中提供新的有利的选择。
技术实现思路
本专利技术提供了新颖的结合分子(特别是人结合分子，例如人抗体或其抗原结合片段)，所述结合分子能够与tau成对螺旋纤丝(PHF)特异性结合并且能够抑制tau聚集的扩散和/或介导tau聚集体被小胶质细胞摄取和降解。在一个优选的实施例中，根据本专利技术的结合分子选自由以下组成的组：结合分子，所述结合分子包含：含有SEQIDNO:1的氨基酸序列的重链CDR1、含有SEQIDNO:7的氨基酸序列的重链CDR2、含有SEQIDNO:3的氨基酸序列的重链CDR3、含有SEQIDNO:4的氨基酸序列的轻链CDR1、含有SEQIDNO:5的氨基酸序列的轻链CDR2、以及含有SEQIDNO:6的氨基酸序列的轻链CDR3；结合分子，所述结合分子包含：含有SEQIDNO:8的氨基酸序列的重链CDR1、含有SEQIDNO:7的氨基酸序列的重链CDR2、含有SEQIDNO:3的氨基酸序列的重链CDR3、含有SEQIDNO:4的氨基酸序列的轻链CDR1、含有SEQIDNO:5的氨基酸序列的轻链CDR2、以及含有SEQIDNO:6的氨基酸序列的轻链CDR3；结合分子，所述结合分子包含：含有SEQIDNO:8的氨基酸序列的重链CDR1、含有SEQIDNO:7的氨基酸序列的重链CDR2、含有SEQIDNO:3的氨基酸序列的重链CDR3、含有SEQIDNO:10的氨基酸序列的轻链CDR1、含有SEQIDNO:5的氨基酸序列的轻链CDR2、以及含有SEQIDNO:6的氨基酸序列的轻链CDR3；结合分子，所述结合分子包含：含有SEQIDNO:8的氨基酸序列的重链CDR1、含有SEQIDNO:11的氨基酸序列的重链CDR2、含有SEQIDNO:3的氨基酸序列的重链CDR3、含有SEQIDNO:10的氨基酸序列的轻链CDR1、含有SEQIDNO:5的氨基酸序列的轻链CDR2、以及含有SEQIDNO:6的氨基酸序列的轻链CDR3；结合分子，所述结合分子包含：含有SEQIDNO:12的氨基酸序列的重链CDR1、含有SEQIDNO:9的氨基酸序列的重链CDR2、含有SEQIDNO:3的氨基酸序列的重链CDR3、含有SEQIDNO:4的氨基酸序列的轻链CDR1、含有SEQIDNO:5的氨基酸序列的轻链CDR2、以及含有SEQIDNO:6的氨基酸序列的轻链CDR3；以及结合分子，所述结合分子包含：含有SEQIDNO:12的氨基酸序列的重链CDR1、含有SEQIDNO:11的氨基酸序列的重链CDR2、含有SEQIDNO:3的氨基酸序列的重链CDR3、含有SEQIDNO:4的氨基酸序列的轻链CDR1、含有SEQIDNO:5的氨基酸序列的轻链CDR2、以及含有SEQIDNO:6的氨基酸序列的轻链CDR3。在某些实施例中，结合分子能够在体外和/或离体结合tau成对螺旋纤丝(PHF)。在某些实施例中，结合分子能够在体外抑制tau聚集的扩散。在某些本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种能够与tau特异性结合的结合分子，所述结合分子选自由以下组成的组：/n结合分子，所述结合分子包含：含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链CDR1、含有SEQID NO:7的氨基酸序列的重链CDR2、含有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链CDR3、含有SEQID NO:4的氨基酸序列的轻链CDR1、含有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的轻链CDR2、以及含有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的轻链CDR3；/n结合分子，所述结合分子包含：含有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的重链CDR1、含有SEQID NO:7的氨基酸序列的重链CDR2、含有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链CDR3、含有SEQID NO:4的氨基酸序列的轻链CDR1、含有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的轻链CDR2、以及含有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的轻链CDR3；/n结合分子，所述结合分子包含：含有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的重链CDR1、含有SEQID NO:7的氨基酸序列的重链CDR2、含有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链CDR3、含有SEQID NO:10的氨基酸序列的轻链CDR1、含有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的轻链CDR2、以及含有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的轻链CDR3；/n结合分子，所述结合分子包含：含有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的重链CDR1、含有SEQID NO:11的氨基酸序列的重链CDR2、含有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链CDR3、含有SEQID NO:10的氨基酸序列的轻链CDR1、含有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的轻链CDR2、以及含有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的轻链CDR3；/n结合分子，所述结合分子包含：含有SEQ ID NO:12的氨基酸序列的重链CDR1、含有SEQID NO:9的氨基酸序列的重链CDR2、含有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链CDR3、含有SEQID NO:4的氨基酸序列的轻链CDR1、含有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的轻链CDR2、以及含有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的轻链CDR3；以及/n结合分子，所述结合分子包含：含有SEQ ID NO:12的氨基酸序列的重链CDR1、含有SEQID NO:11的氨基酸序列的重链CDR2、含有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链CDR3、含有SEQID NO:4的氨基酸序列的轻链CDR1、含有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的轻链CDR2、以及含有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的轻链CDR3。/n...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180201 EP 18154685.41.一种能够与tau特异性结合的结合分子，所述结合分子选自由以下组成的组：
结合分子，所述结合分子包含：含有SEQIDNO:1的氨基酸序列的重链CDR1、含有SEQIDNO:7的氨基酸序列的重链CDR2、含有SEQIDNO:3的氨基酸序列的重链CDR3、含有SEQIDNO:4的氨基酸序列的轻链CDR1、含有SEQIDNO:5的氨基酸序列的轻链CDR2、以及含有SEQIDNO:6的氨基酸序列的轻链CDR3；
结合分子，所述结合分子包含：含有SEQIDNO:8的氨基酸序列的重链CDR1、含有SEQIDNO:7的氨基酸序列的重链CDR2、含有SEQIDNO:3的氨基酸序列的重链CDR3、含有SEQIDNO:4的氨基酸序列的轻链CDR1、含有SEQIDNO:5的氨基酸序列的轻链CDR2、以及含有SEQIDNO:6的氨基酸序列的轻链CDR3；
结合分子，所述结合分子包含：含有SEQIDNO:8的氨基酸序列的重链CDR1、含有SEQIDNO:7的氨基酸序列的重链CDR2、含有SEQIDNO:3的氨基酸序列的重链CDR3、含有SEQIDNO:10的氨基酸序列的轻链CDR1、含有SEQIDNO:5的氨基酸序列的轻链CDR2、以及含有SEQIDNO:6的氨基酸序列的轻链CDR3；
结合分子，所述结合分子包含：含有SEQIDNO:8的氨基酸序列的重链CDR1、含有SEQIDNO:11的氨基酸序列的重链CDR2、含有SEQIDNO:3的氨基酸序列的重链CDR3、含有SEQIDNO:10的氨基酸序列的轻链CDR1、含有SEQIDNO:5的氨基酸序列的轻链CDR2、以及含有SEQIDNO:6的氨基酸序列的轻链CDR3；
结合分子，所述结合分子包含：含有SEQIDNO:12的氨基酸序列的重链CDR1、含有SEQIDNO:9的氨基酸序列的重链CDR2、含有SEQIDNO:3的氨基酸序列的重链CDR3、含有SEQIDNO:4的氨基酸序列的轻链CDR1、含有SEQIDNO:5的氨基酸序列的轻链CDR2、以及含有SEQIDNO:6的氨基酸序列的轻链CDR3；以及
结合分子，所述结合分子包含：含有SEQIDNO:12的氨基酸序列的重链CDR1、含有SEQIDNO:11的氨基酸序列的重链CDR2、含有SEQIDNO:3的氨基酸序列的重链CDR3、含有SEQIDNO:4的氨基酸序列的轻链CDR1、含有SEQIDNO:5的氨基酸序列的轻链CDR2、以及含有SEQIDNO:6的氨基酸序列的轻链CDR3。


2.根据权利要求1所述的结合分子，其中所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·A·阿佩特里，J·尤拉斯泽科，R·詹森，H·C·维文，B·B·西雷加尔，
申请(专利权)人：扬森疫苗与预防公司，
类型：发明
国别省市：荷兰;NL