【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用LSD抑制剂与PD1结合拮抗剂的组合增强T细胞功能和治疗T细胞功能障碍病症
本申请要求于2017年11月29日提交的名为“免疫增强组合物及其用途”的澳大利亚临时申请第2017904811号的优先权，其内容整体地并入本文以作参考。本专利技术总体涉及免疫增强组合物。更具体地，本专利技术涉及赖氨酸脱甲基酶(LSD)抑制剂用于增强功能性抑制T细胞的免疫效应子功能的用途，所述功能性抑制T细胞已经经历上皮向间质转化(EMT)。在具体的实施方案中，LSD抑制剂用于增强耗竭性T细胞对PD-1结合拮抗剂重新活化(reinvigoration)的易感性。本专利技术的组合物可用于治疗一系列病症，包括T细胞功能障碍病症，例如病原性感染和过度增殖性病症。
技术介绍
程序性死亡受体1(PD-1)是一种免疫检查点调节剂，其在多种活化后的免疫细胞包括T细胞、B细胞、自然杀伤(NK)细胞、NKT(NKT)细胞、单核细胞、巨噬细胞和树突细胞(DC)中表达。PD-1与其两个配体结合：程序性细胞死亡1配体-1(PD-L1；B7-H1；CD274)和PD-L2(B7-DC；CD273)，它们都是B7家族成员。PD-L1在包括造血和非造血细胞在内的各种细胞中组成性表达。相反，PD-L2表达局限于专职抗原呈递细胞(APC；单核细胞、巨噬细胞和DC)以及B细胞的某些子群。炎性细胞因子如干扰素(IFN；α、β和γ)是PD-L1和PD-L2表达的有效调节剂。PD-1由T细胞受体(TCR)信号传导所诱导，并且当PD-1与PD-L1或PD-L2结...
【技术保护点】
1.一种组合物，其用于增强T细胞(例如CD8
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171129 AU 20179048111.一种组合物，其用于增强T细胞(例如CD8+T细胞或CD4+T细胞)功能或用于治疗T细胞功能障碍病症，所述组合物包括LSD抑制剂和PD-1结合拮抗剂、由其组成或基本上由其组成。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述LSD抑制剂是LSD酶活性抑制剂。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述LSD抑制剂是单胺氧化酶(MAO)抑制剂。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述MAO抑制剂选自：氯吉灵；L-丙炔苯丙胺；异卡波肼(MarplanTM)；死藤水；烟肼酰胺；异丙烟肼；异丙氯肼；吗氯贝胺(AurorixTM；4-氯-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺)；苯乙肼(NardilTM；(±)-2-苯乙肼)；反苯环丙胺(ParnateTM；(±)-反-2-苯基环丙-1-胺)(苯乙肼的同类)；托洛沙酮；左旋丙炔苯丙胺(SelegilineTM)；骆驼蓬；RIMA(例如吗氯贝胺，记载于DaPrada等人(1989.JPharmacolExpTher248:400-414)；溴法罗明；和贝氟沙通，记载于Curet等人(1998.JAffectDisord51:287-30)；拉扎贝胺(Ro196327)，记载于Ann.Neurol.,40(1):99-107(1996)；和SL25.1131，记载于Aubin等人(2004.J.Pharmacol.Exp.Ther.310:1171-1182)；盐酸司来吉兰(1-丙炔苯丙胺，ELDEPRYL，ZELAPAR)；二甲基司来吉兰；沙芬酰胺；雷沙吉兰(AZILECT)；二苯美仑；脱氧鸭嘴花碱；骆驼蓬碱(也称为南美卡皮根碱或banasterine)；利奈唑胺(ZYVOX，ZYVOXID)；优降宁(EUDATIN，SUPIRDYL)；二氧烯醇酯卡瓦吡喃酮去甲氧基麻醉椒素；和5-(4-芳基甲氧基苯基)-2-(2-氰基乙基)四唑。
5.根据权利要求2所述的组合物，其中所述LSD抑制剂是由式(XII)表示的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中：
Ar1是5至7元的芳环或杂芳环；
Ar2和Ar3各自独立地选自5至7元的芳环或杂芳环，任选地被1至3个取代基取代；
R1和R2独立地选自氢和羟基或者R1和R2一起形成＝O、＝S或＝NR3；
R3选自氢、-C1-6烷基或–OH；
m是1至5的整数；且
n是1至3的整数。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中以下的一种或多种适用：
Ar1是六元芳环或杂芳环，特别是苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪1,3,5-三嗪、1,2,4-三嗪和1,2,3-三嗪，更特别是苯基；
Ar2是六元芳环或杂芳环，特别是苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪1,3,5-三嗪、1,2,4-三嗪和1,2,3-三嗪，特别是苯基；特别是其中六元芳环或杂芳环，特别是在3位或4位，任选地被一个任选的取代基取代；
Ar3是六元芳环或杂芳环，特别是苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪1,3,5-三嗪、1,2,4-三嗪和1,2,3-三嗪，特别是苯基；特别是其中六元芳环或杂芳环，特别是在3位或4位，任选地被一个任选的取代基取代。
7.根据权利要求5或权利要求6所述的组合物，其中
对于Ar1和Ar2任选的取代基包括–C1-6烷基、-C2-6烯基、-CH2F、-CHF2、-CF3、卤素、芳基、杂芳基、-C(O)NHC1-6烷基、-C(O)NHC1-6烷基NH2、-C(O)-杂环基，特别是甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CH3、Cl、F、苯基、-C(O)NH(CH2)1-4NH2和–C(O)-杂环基；
R1和R2一起形成＝O、＝S或＝NR3，特别是＝O或＝S，更特别是＝O；
R3是H、-C1-3烷基或–OH，特别是H、-CH3或–OH，
m是2至5，特别是3至5，更特别是4，
n是1或2，特别是1。
8.根据权利要求5-7中任一项所述的组合物，其中所述LSD抑制剂是由式(XIIa)表示的化合物：
其中：
Ar2和Ar3各自独立地选自5至7元芳环或杂芳环，任选地被1至3个取代基取代。
9.根据权利要求5-8中任一项所述的组合物，其中Ar2和Ar3选自以下：
10.根据权利要求5-9中任一项所述的组合物，其中所述LSD抑制剂是由以下结构表示的化合物：
11.根据权利要求1所述的组合物，其中所述LSD抑制剂是LSD核易位抑制剂。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述LSD抑制剂是对应于LSD核定位位点的肽。
13.根据权利要求11所述的组合物，其中所述LSD抑制剂是由式XIX表示的分离的或纯化的蛋白质类分子：
Z1RRTX1RRKRAKVZ2(XIX)
其中：
“Z1”和“Z2”独立地不存在或独立地选自包含约1个至约50个氨基酸残基(以及中间的所有整数个残基)和保护部分的至少一个蛋白质类部分；且
“X1”选自小氨基酸残基，包括S、T、A、G以及其修饰形式。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中X1”选自S和A。
15.根据权利要求13或权利要求14所述的组合物，其中“Z1”是由式XX表示的蛋白质类分子：
X2X3X4(XX)
其中：
“X2”不存在或者是保护部分；
“X3”不存在或者选自任意氨基酸残基；且
“X4”选自任意氨基酸残基。
16.根据权利要求15所述的组合物，其中“X3”选自碱性氨基酸残基，包括R、K及其修饰形式。
17.根据权利要求15或权利要求16所述的组合物，其中“X4”选自芳族氨基酸残基，包括F、Y、W及其修饰形式。
18.根据权利要求13至17中任一项所述的组合物，其中“Z2”不存在。
19.根据权利要求13至18中任一项所述的组合物，其中式XIX的分离的或纯化的蛋白质类分子包括由SEQIDNO:2、3或4表示的氨基酸序列、由其组成或基本上由其组成：
RRTSRRKRAKV[SEQIDNO:1]；
RRTARRKRAKV[SEQIDNO:2]；或
RWRRTARRKRAKV[SEQIDNO:3]。
20.根据权利要求13至19中任一项所述的组合物，其中式XIX的蛋白质类分子还包含至少一个穿膜部分。
21.根据权利要求20所述的组合物，其中所述穿膜部分是脂质部分。
22.根据权利要求20或权利要求21所述的组合物，其中所述穿膜部分是肉豆蔻酰基。
23.根据权利要求20至22中任一项所述的组合物，其中所述穿膜部分与式XIX的蛋白质类分子的N端或C端氨基酸残基缀合。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的组合物，其中所述PD-1结合拮抗剂抑制PD-1与PD-L1和/或PD-L2的结合。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的组合物，其中所述PD-1结合拮抗剂是抗PD-1拮抗剂抗体。
26.根据权利要求25所述的组合物，其中所述抗PD-1拮抗剂抗体选自纳武单抗、帕博利珠单抗、兰博利珠单抗和匹地利珠单抗。
27.根据权利要求1至24中任一项所述的组合物，其中所述PD-1结合拮抗剂是免疫粘附素(例如AMP-224)。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的组合物，还包含用于治疗或帮助治疗T细胞功能障碍病症的辅助剂。
29.根据权利要求28所述的组合物，其中所述辅助剂是化疗剂。
30.根据权利要求29所述的组合物，其中所述化疗剂是靶向快速分裂的细胞和/或破坏细胞周期或细胞分裂的试剂。
31.根据权利要求29或权利要求30所述的组合物，其中所述化疗剂是细胞毒性剂。
32.根据权利要求31所述的组合物，其中所述细胞毒性剂是紫杉烷。
33.根据权利要求32所述的组合物，其中所述紫杉烷是紫杉醇。
34.根据权利要求32所述的组合物，其中所述紫杉烷是Abraxane。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的组合物，还包含药学上可接受的载体。
36.一种增强T细胞功能的方法，所述方法包括以下、由以下组成或者基本上由以下组成：将T细胞与LSD抑制剂和PD-1结合拮抗剂接触，从而增强T细胞功能。
37.根据权利要求31所述的方法，其中增强的T细胞功能包括以下中的任一种或多种：T细胞活化和效应子能力的生物标志物(例如IFN-γ、TNF-α、Ki67和TBET)升高，包括效应子T细胞和/或记忆性T细胞的T细胞的增殖增加，包括CD4+和CD8+T细胞的T细胞的活化增加，T细胞受体对MHCII类分子背景下的抗原或抗原衍生的抗原肽的识别增加，T细胞受体对MHCI类分子背景下的抗原或抗原衍生的抗原肽的识别增加，对MHCI类分子背景下呈递的细胞的消除增加以及对表达抗原的靶细胞的溶细胞杀伤增加，在一些实施方案中，T细胞具有间质表型。
38.根据权利要求36或权利要求37所述的方法，其中所述T细胞具有间质表型。
39.根据权利要求36至38中任一项所述的方法，其中所述T细胞具有异常的核LSD表达。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述T细胞以比相同T细胞中TBET的表达水平更高的水平、和/或以比活化T细胞中更高的水平表达核LSD。
41.根据权利要求36至40中任一项所述的方法，其中所述T细胞是表现出T细胞耗竭或无反应性的那些。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述T细胞表达比TBET更高水平的EOMES和/或具有升高的PD-1表达。
43.根据权利要求36至42中任一项所述的方法，其中所述T细胞是CD8+T细胞。
44.一种增强表达PD-1的免疫效应子细胞的免疫效应子功能的方法，所述方法包括以下、由以下组成或者基本上由以下组成：将免疫效应子细胞与LSD抑制剂和PD-1结合拮抗剂接触，从而增强免疫效应子细胞的免疫效应子功能。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述增强的免疫效应子功能包括以下中的任一种或多种：T细胞受体对MHCII类分子背景下的抗原或抗原衍生的抗原肽的识别增加，细胞因子释放和/或CD4+淋巴细胞的活化增加，细胞因子释放和/或CD8+淋巴细胞(CTL)和/或B细胞的活化增加，T细胞受体对MHCI类分子背景下的抗原或抗原衍生的抗原肽的识别增加，对MHCI类分子背景下呈递的细胞，即特征在于通过I类MHC呈递抗原的细胞的消除增加，例如通过细胞凋亡或穿孔素介导的细胞裂解，细胞因子，例如IFN-γ和TNF-α的产生增加，以及表达抗原的靶细胞的特异性溶细胞杀伤增加。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述免疫效应子具有异常的核LSD表达。
47.根据权利要求45或权利要求46所述的方法，其中所述免疫效应子以比对照免疫效应子细胞(例如，具有正常或非抑制的免疫效应子功能的免疫效应子细胞)更高的水平表达核LSD。
48.一种治疗受试者中T细胞功能障碍病症的方法，所述方法包括以下、由以下组成或者基本上由以下组成：向所述受试者同时施用有效量的LSD抑制剂和PD-1结合拮抗剂，以治疗所述T细胞功能障碍病症。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述LSD抑制剂和所述PD-1结合拮抗剂以协同有效的量施用。
50.根据权利要求48或权利要求49所述的方法，其中所述T细胞功能障碍病症是以对抗原刺激的响应性降低和/或经由PD-1的抑制性信号转导增加为特征的T细胞的病症或病况。
51.根据权利要求48至50中任一项所述的方法，其中所述T细胞功能障碍病症是其中T细胞分泌细胞因子、增殖或发挥溶细胞活性的能力降低的病症。
52.根据权利要求48至51中任一项所述的方法，其中对抗原刺激的响应性降低导致病原体或肿瘤控制无效。
53.根据权利要求48至52中任一项所述的方法，其中所述T细胞功能障碍病症是其中T细胞无反应性的那些。
54.根据权利要求48至53中任一项所述的方法，其中所述T细胞功能障碍病症选自未解决的急性感染、慢性感染和肿瘤免疫。
55.根据权利要求48至54中任一项所述的方法，其中所述T细胞功能障碍病症是包含具有间质表型的T细胞(例如，CD8+T细胞或CD4+T细胞)的癌症或感染。
56.根据权利要求48至55中任一项所述的方法，其中所述T细胞以比相同T细胞中的TBET表达水平更高的水平和/或以比活化T细胞中更高的水平表达核LSD。
57.根据权利要求48至56中任一项所述的方法，其中所述T细胞是表现出T细胞耗竭或无反应性的那些。
58.根据权利要求48至57中任一项所述的方法，其中所述T细胞表达比TBET更高水平的EOMES和/或具有升高的PD-1表达。
59.根据权利要求48至58中任一项所述的方法，其中所述T细胞是肿瘤浸润性淋巴细胞。
60.根据权利要求48至59中任一项所述的方法，其中所述T细胞是循环淋巴细胞。
61.根据权利要求48至60中任一项所述的方法，其中所述癌症是皮肤癌(例如黑素瘤)、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、膀胱癌、胰腺癌、子宫内膜癌、结肠癌、肾癌、食道癌、前列腺癌、结直肠癌、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤或肝细胞癌。
62.根据权利要求61所述的方法，其中所述癌症是转移癌。
63.根据权利要求62所述的方法，其中转移癌是转移性乳腺癌、转移性肝癌或转移性肺...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·饶，
申请(专利权)人：艾比克斯治疗私人有限公司，
类型：发明
国别省市：澳大利亚;AU
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