头孢噻肟钠药物制剂及治疗包括伤寒和副伤寒的沙门菌感染新适应症制造技术

本发明专利技术提供了一种头孢噻肟钠、制备方法、头孢噻肟钠制剂及用途：其中，头孢噻肟钠的质量含量在98％以上，其还包括杂质A、B和C；制备时，首先氨噻肟酸和活化剂反应，得到活性酯中间体；将7‑ACA与活性酯中间体在控温条件下反应，调酸，析晶，得到头孢噻肟酸；将头孢噻肟酸与成盐剂在成盐溶剂中进行成盐反应，析出后得到头孢噻肟钠；所述头孢噻肟钠中杂质含量低，有利于长期存储和放置，质量稳定性好，临床疗效和安全性更好，可用于治疗包括伤寒和副伤寒的沙门菌感染。

【技术实现步骤摘要】
头孢噻肟钠药物制剂及治疗包括伤寒和副伤寒的沙门菌感染新适应症
本专利技术涉及药物制备技术，特别涉及一种头孢噻肟钠的新合成路线及头孢噻肟钠药物制剂治疗包括伤寒和副伤寒的沙门菌感染的新适应症。
技术介绍
头孢噻肟钠为第三代半合成头孢菌素，对革兰阴性菌作用比第一代与第二代头孢菌素更强，临床应用非常广泛。头孢噻肟钠的结构式为：头孢噻肟钠的制备以合成为主，在现有的合成方法中，中间体活性酯的活性控制难度大、反应条件苛刻、操作复杂，导致生产成本高、产品质量低等问题，使得产品品质不均一、批间产品稳定性差，直接影响临床疗效和安全性。虽然头孢噻肟钠已经大范围使用，但是作为头孢产品，其制备方法、产品的安全性、疗效性和稳定性一直都是技术研究和改进的重点。针对上述问题，本专利技术人在现有技术的基础上进一步改进，提供了一种品质更高的头孢噻肟钠及其制备方法、头孢噻肟钠药物制剂和新适应症。
技术实现思路
为了解决上述问题，本专利技术人进行了锐意研究，结果发现：通过使用三嗪类活性酯中间体，严格控制其投入量、缩合反应温度和时间，可以很好地降低杂质生成量；在后续头孢噻肟酸成盐及析晶过程中，通过采用合适的反应时间、反应温度和溶液pH，有效降低了杂质的含量，从而完成了本专利技术。本专利技术的目的在于提供以下方面：第一方面，本专利技术提供了一种头孢噻肟钠的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：步骤1：氨噻肟酸和活化剂反应，得到活性酯中间体；步骤2：将7-ACA与活性酯中间体在控温条件下反应，调酸，析晶，得到头孢噻肟酸；步骤3：将头孢噻肟酸与成盐剂在成盐溶剂中进行成盐反应，析出后得到头孢噻肟钠。其中，在步骤1中，所述活化剂选自2-氯-4,6-二苯基三嗪、二硫化二苯并噻唑或苯并噻唑，优选为2-氯-4,6-二苯基三嗪；将氨噻肟酸和2-氯-4,6-二苯基三嗪分散于二甲基甲酰胺，降温至0～5℃，控温加入催化剂1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，加入完毕后提高反应温度至反应结束；反应结束后还进行后处理。其中，在步骤2中，将7-ACA分散于乙腈中并降温至-5～0℃，滴加缩合剂，再加入活性酯中间体反应至结束，加入纯化水和醇类溶剂，降温，调节溶液pH至2.3～2.5；析晶，过滤，干燥，得到头孢噻肟酸；所述缩合剂选自N,O-双(三甲基硅烷)三氟乙酰胺、六甲基二硅脲或N,O-双三甲硅基乙酰胺，优选使用N,O-双三甲硅基乙酰胺作为缩合剂。其中，在步骤3中，所述成盐剂优选为异辛酸钠或乳酸钠；所述成盐溶剂为注射用水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中的一种或多种，优选为乙醇水混合液或丙酮水混合液；成盐反应结束后向反应液中加入二氯甲烷，再滴加析晶溶剂至反应液微浑浊，加入晶种，养晶，继续滴加析晶溶剂，降温后析晶，得到头孢噻肟钠。第二方面，本专利技术提供了一种上述方法得到的头孢噻肟钠，头孢噻肟钠的质量含量在98％以上。所述头孢噻肟钠中还含有杂质A，杂质A的质量含量在0.25％以内，优选在0.2％以内。优选地，所述头孢噻肟钠中还含有杂质B，杂质B的含量在0.25％以内，优选在0.2％以内；进一步地，还含有杂质C，杂质C的含量在0.25％以内，优选在0.2％以内。第三方面，本专利技术还提供了以上述方法得到的头孢噻肟钠为活性成分的头孢噻肟钠单方制剂，所述制剂为注射剂；优选头孢噻肟钠粉碎至粒径D90为20～100μm后进行无菌分装，充氮封装。第四方面，本专利技术还提供了头孢噻肟钠复方制剂，其包括以上述方法得到的头孢噻肟钠和增效剂；所述增效剂为他唑巴坦钠、舒巴坦钠或阿维巴坦钠，优选为舒巴坦钠。第五方面，本专利技术还提供了上述方法得到的头孢噻肟钠、头孢噻肟钠单方制剂、头孢噻肟钠复方制剂，在制备治疗包括伤寒和副伤寒的沙门菌感染的药物中的用途。根据本专利技术提供的头孢噻肟钠及其制备方法和应用，具有以下有益效果：(1)本专利技术提供的头孢噻肟钠中杂质含量低，有利于长期存储和放置，质量稳定性好，临床疗效和安全性更好；(2)本专利技术提供的头孢噻肟钠制备方法中操作更简单，处理步骤更简化，经济合理，更适合车间生产；制得的头孢噻肟钠产品粒径范围均匀，有利于后续制剂的制备和分装；(3)本专利技术提供的头孢噻肟钠及其制剂具有治疗包括伤寒和副伤寒的沙门菌感染的用途。具体实施方式下面通过对本专利技术进行详细说明，本专利技术的特点和优点将随着这些示例性说明而变得更为清楚、明确。在这里专用的词“示例性”意为“用作例子、实施例或说明性”。这里作为“示例性”所说明的任何实施例不必解释为优于或好于其它实施例。以下详述本专利技术。本专利技术提供了一种头孢噻肟钠的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：步骤1：氨噻肟酸和活化剂反应，得到活性酯中间体。其中，所述活化剂选自2-氯-4,6-二苯基三嗪、二硫化二苯并噻唑或苯并噻唑。考虑到二硫化二苯并噻唑或苯并噻唑在后续反应过程中去除操作复杂，难度很大，并且很难清除干净，优选使用后处理简单并且反应活性更为温和的2-氯-4,6-二苯基三嗪作为活化剂。在一种优选的实施方式中，所述活性酯中间体的反应过程如下：氨噻肟酸与2-氯-4,6-二苯基三嗪反应制备的三嗪类活性酯，其结构中苯环对电子云密度产生影响，使所制备的三嗪类活性酯活性温和，降低了工艺杂质的产生。在制备活性酯中间体时，优选将氨噻肟酸和2-氯-4,6-二苯基三嗪分散于二甲基甲酰胺(DMF)中进行反应。作为反应溶剂的DMF的用量不易过多或过少，过多或过少时都会导致产物的产率降低。其中，氨噻肟酸与DMF的质量比为1.0:1.0～1.0:8.0；优选为1.0:3.0～1.0:5.0，可以使反应较为充分，后续处理时也不过分降低产物活性酯中间体的产率。为了保证氨噻肟酸与2-氯-4,6-二苯基三嗪的充分反应，提高氨噻肟酸转化为活性酯中间体的产率，最好使2-氯-4,6-二苯基三嗪的用量稍多。所述氨噻肟酸与2-氯-4,6-二苯基三嗪的摩尔比为1.0:1.0～1.0:1.3，优选为1.0:1.0～1.0:1.1，例如为1.0:1.05。将反应溶液降温至0～5℃，控温加入催化剂1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)，加入完毕后提高反应温度。优选地，将DBU加入反应溶液中搅拌0.5～1h，使DBU与反应物质充分接触，以便降低氨噻肟酸与2-氯-4,6-二苯基三嗪的反应难度。DBU加入量过低时催化反应能力不足，加入量过高时会增加后续处理难度。所述氨噻肟酸与DBU的摩尔比为1.0:1.0～1.0:1.5，优选为1.0:1.0～1.0:1.2；更优选为1.0:1.0～1.0:1.15。反应时，提高溶液的反应温度可以增加反应物质的碰触几率，从而提高反应速率和产物收率。但温度过高会提高非目标基团的反应活性，导致目标本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.头孢噻肟钠的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：/n步骤1：氨噻肟酸和活化剂反应，得到活性酯中间体；/n步骤2：将7-ACA与活性酯中间体在控温条件下反应，调酸，析晶，得到头孢噻肟酸；/n步骤3：将头孢噻肟酸与成盐剂在成盐溶剂中进行成盐反应，析出后得到头孢噻肟钠。/n

【技术特征摘要】
1.头孢噻肟钠的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
步骤1：氨噻肟酸和活化剂反应，得到活性酯中间体；
步骤2：将7-ACA与活性酯中间体在控温条件下反应，调酸，析晶，得到头孢噻肟酸；
步骤3：将头孢噻肟酸与成盐剂在成盐溶剂中进行成盐反应，析出后得到头孢噻肟钠。


2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中，
所述活化剂选自2-氯-4,6-二苯基三嗪、二硫化二苯并噻唑或苯并噻唑，优选为2-氯-4,6-二苯基三嗪；
将氨噻肟酸和2-氯-4,6-二苯基三嗪分散于二甲基甲酰胺，降温至0～5℃，控温加入催化剂1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，加入完毕后提高反应温度至反应结束；
反应结束后还进行后处理。


3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中，
将7-ACA分散于乙腈中并降温至-5～0℃，滴加缩合剂，再加入活性酯中间体反应至结束，加入纯化水和醇类溶剂，降温，调节溶液pH至2.3～2.5；析晶，过滤，干燥，得到头孢噻肟酸；
所述缩合剂选自N,O-双(三甲基硅烷)三氟乙酰胺、六甲基二硅脲或N,O-双三甲硅基乙酰胺，优选使用N,O-双三甲硅基乙酰胺作为缩合剂。


4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3中，
所述成盐剂优选为异辛酸钠或乳酸钠；
所述成盐溶剂为注射用水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中的一种或多种，优选为乙醇水混合液或丙酮水混合...

【专利技术属性】
技术研发人员：傅苗青，周白水，李志锋，吴丰喆，马庆双，俞玉萍，李秋荣，应鹏，
申请(专利权)人：广东金城金素制药有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44