一种季碳中心的全取代吡啶化合物及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种季碳中心的全取代吡啶化合物及其制备方法，在金属镍催化下炔烃和高炔丙基取代的二取代丙二腈类化合物发生[2+2+2]环加成反应。本发明专利技术的制备方法选用廉价镍金属催化剂，通过两组份反应一步构建吡啶环的同时对丙二腈衍生物进行去对称化构建手性，具有成本低，原料易得，反应条件温和，对映选择性好等特点。该方法还提供了一种C

【技术实现步骤摘要】
一种季碳中心的全取代吡啶化合物及其制备方法
本专利技术涉及有机合成
，具体涉及一种季碳中心的全取代吡啶化合物及其制备方法。
技术介绍
全取代吡啶衍生物是一类非常重要的杂环类化合物，不仅是许多天然产物、药物分子以及生物活性分子的基本核心骨架，而且在农药化学领域中起着非常重要的作用。由于这类全取代吡啶化合物具有重要的潜在应用价值，合成这类化合物有非常重要的意义。迄今为止，虽然已有很多文献报道了合成这些化合物的研究方法，而进一步发展其合成方法仍然是有机合成领域中的热点。在有机合成方法学中，α位手性中心的吡啶衍生物的合成因吡啶化合物在反应过程中会毒化催化剂而具有一定的挑战，到目前为止，报道的方法较为稀少，而且大部分方法需要使用预先官能团化的吡啶化合物为原料。(1)2-酰基或亚胺基或烯基取代的吡啶经过1,2-加成反应，1,2-还原反应或α-质子化反应[a)V.Komanduri,M.J.Krische,J.Am.Chem.Soc.2006,128,16448；b)D.K.Friel,M.L.Snapper,A.H.Hoveyda,J.Am.Chem.Soc.2008,130,9942；c)V.Bizet,G.M.Borrajo-Calleja,C.Besnard,C.Mazet,ACSCatal.2016,6,7183；d)Y.Yin,Y.Dai,H.Jia,J.Li,L.Bu,B.Qiao,X.Zhao,Z.Jiang,J.Am.Chem.Soc.2018,140,6083；e)B.Qiao,C.Li,X.Zhao,Y.Yin,Z.Jiang,Chem.Commun.2019,55,7534.]。(2)2-卤代吡啶的芳基化反应或2-吡啶硼酸的烯丙基芳基化反应[a)S.Ge,J.F.Hartwig,J.Am.Chem.Soc.2011,133,16330.b)A.Ghosh,J.A.Walker,A.Ellern,L.M.Stanley,ACSCatal.2016,6,2673；c)P.T.Palacin,M.Sidera,S.P.Fletcher,Nat.Commun.2017,8,15762.]。(3)2-烷基取代吡啶苄位的烯丙基化反应[B.M.Trost,D.A.Thaisrivongs,J.Am.Chem.Soc.2009,131,12056.]。(4)吡啶α位的Minisci加成反应或C-H烷基化反应[(a)R.S.J.Proctor,H.J.Davis,R.J.Phipps,Science2018,360,419；b)D.Zheng,A.Studer,Angew.Chem.Int.Ed.2019,58,15803.c)G.Song,W.W.N.O,Z.Hou,J.Am.Chem.Soc.2014,136,12209.]。(5)[2+2+2]环加成反应[a)A.Wada,K.Noguchi,M.Hirano,K.Tanaka,Org.Lett.2007,9,1295；b)G.Onodera,Y.Shimizu,J.Kimura,J.Kobayashi,Y.Ebihara,K.Kondo,K.Sakata,R.Takeuchi,J.Am.Chem.Soc.2012,134,10515.]。氰基是一种重要的取代基，在药物中起着重要的作用，具有生物相容性和代谢稳定性，可以促进极性相互作用，增强氢键性质，改善分子的毒理学特征。近年来在药物和临床候选药物分子中，越来越多的药物分子都含有氰基取代基。含有氰基的全碳季碳立体中心的生物活性化合物，可以防止化合物氰基的α-碳氧化，从而不会释放有毒氰化物。[a)Y.Wang,Y.Du,N.Huang,FutureMed.Chem.2018,10,2713；b)T.Sterling,J.J.Irwin,J.Chem.Inf.Model.2015,55,2324；c)F.F.Fleming,L.Yao,P.C.Ravikumar,L.Funk,B.C.Shook,J.Med.Chem.2010,53,7902；d)J.Michel,J.Tirado-Rives,W.L.Jorgensen,J.Am.Chem.Soc.2009,131,15403；e)H.Tanii,K.Hashimoto,Toxicol.Lett.1984,22,267；f)A.E.Ahmed,N.M.Trieff,Prog.DrugMetab.1983,7,229.]。此外，氰基基团是有机合成中最有用的官能团之一，可以转化为各种官能团，例如羧酸，酰胺，醛，胺，噁唑啉和吡啶等[a)F.F.Fleming,Nat.Prod.Rep.1999,16,597；b)K.Friedrich,K.Wallenfels,TheChemistryoftheCyanoGroup；Wiley-Interscience:NewYork.1970；c)Z.Zhang,X.Zhang,D.A.Nagib,Chem2019,5,3127；d)Z.Jiao,K.W.Chee,J.Zhou,J.Am.Chem.Soc.2016,138,16240.]。因此在合成化学领域中合成含有氰基的化合物受到了科学家们的广泛关注。目前已经报道的合成这类含氰基季碳中心结构的方法主要包括：(1)α-氰基羰基化物的官能化反应[a)R.Kuwano,H.Miyazaki,Y.Ito,J.Organomet.Chem.2000,603,18；b)Y.Kawato,N.Takahashi,N.Kumagai,M.Shibasaki,Org.Lett.2010,12,1484；c)S.Mukhopadhyay,U.Nath,S.C.Pan,Adv.Synth.Catal.2017,359,3911；d)K.Nakashima,Y.Noda,S.-i.Hirashima,Y.Koseki,T.Miura,J.Org.Chem.2018,83,2402；e)K.Nagata,D.Sano,Y.Shimizu,M.Miyazaki,T.Kanemitsu,T.Itoh,Tetrahedron:Asymmetry2009,20,2530；f)Foradecarboxylativealkylation:L.Yin,M.Kanai,M.Shibasaki,J.Am.Chem.Soc.2009,131,9610.]。(2)烯酮亚胺的官能团化反应[a)A.H.Mermerian,G.C.Fu,Angew.Chem.Int.Ed.2005,44,949；b)S.E.Denmark,T.W.Wilson,M.T.Burk,J.R.Heemstra,Jr.J.Am.Chem.Soc.2007,129,14864；c)J.Zhao,X.Liu,W.Luo,M.Xie,L.Lin,X.Feng,Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,3473；d)J.Zhao,B.Fang,W.Luo,X.Hao,X.Liu,L.Lin,X.Feng,Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,241；e)B.W.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种季碳中心的全取代吡啶化合物，其特征在于，具有如下式所示III或V所示的结构：/n

【技术特征摘要】
1.一种季碳中心的全取代吡啶化合物，其特征在于，具有如下式所示III或V所示的结构：



其中，其中R1、R3、R4是分别独立的取代基，任选自氢、硅基、烷基、芳基；R2任选自烷基、烯基或芳基；R9任选自氢、烷基、芳基；*表示手性中心。


2.一种含α-氰基季碳中心的全取代吡啶化合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)以双-(1,5-环辛二烯)镍和配体作为催化剂，原料I和II在有机溶剂中发生[2+2+2]环加成反应；(2)反应结束后分离提纯，生成III所示的含α-氰基季碳中心的全取代吡啶化合物，其反应方程式如下：



其中Ni(COD)2为双-(1,5-环辛二烯)镍；ligand指配体；additive指添加剂；solvent指有机溶剂；
其中R1、R3、R4是分别独立的取代基，任选自氢、硅基、烷基、芳基；R2任选自烷基、烯基或芳基；*表示手性中心；
所述反应的温度为40℃～100℃，反应的时间为1～72小时。


3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的配体为下式A-F所示结构或者其对映异构体：



其中Ar为芳基，取代基R5、R6、R7、R8是独立的取代基，R5、R6任选自甲基、叔丁基、环己基、芳基；R7任选自氢、烷基、卤素、烷氧基；R8任选自异丙基、芳基；n任选自1或者2。


4.根据权利要求2所述的制备...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘文博，蔡进辉，
申请(专利权)人：武汉大学，
类型：发明
国别省市：湖北;42