一种以双环铂为有效成分的药物的检测方法技术

本发明专利技术提供一种以双环铂为有效成分的药物的检测方法，所述药物为双环铂原料药或双环铂针剂，所述检测方法包括：对双环铂原料药或干燥后的双环铂针剂进行X射线粉末衍射分析，获得第一衍射图谱；确认所述第一衍射图谱中2θ角为10.3‑10.7°处和/或2θ角为11.4‑11.7°处是否具有衍射峰；若所述第一衍射图谱中2θ角为10.3‑10.7°处具有衍射峰和2θ角为11.4‑11.7°处不具有衍射峰中的一种或两种情况存在，则所述药物中含有双环铂。本发明专利技术提供的检测方法能够对含有双环铂的药物进行有效的定性和/或定量分析。

【技术实现步骤摘要】
一种以双环铂为有效成分的药物的检测方法本申请是申请号为201710233525.3，专利技术名称为“一种以双环铂为有效成分的药物的检测方法”的专利技术专利申请的分案申请。原申请是申请号为201410397103.6，申请日为2014年08月13日，专利技术名称为“一种以双环铂为有效成分的药物的检测方法”的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及一种药物检测方法，特别涉及一种以双环铂为有效成分的药物的检测方法。
技术介绍
双环铂(Dicycloplatin)是由卡铂与环丁烷二酸通过四个氢键组成的相对稳定的超分子化合物，其化学结构为1，1-环丁烷二羧酸，二氨配铂(II)合1，1-环丁烷二羧酸(Bis-[1，1-cyclobutanedicarboxylicaciddiaminoplatin(II)]complex)。研究表明双环铂具有广谱、高效、低毒、低耐药、低交叉耐药以及穿透性好等特点，是新一代超分子抗癌药物。例如，公开号为CN1311183A的专利技术专利对双环铂进行了急毒、药效实验及临床检验，结果表明双环铂不仅低毒而且抗癌活性高，对泌生癌、头颈癌、鼻咽癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、肠癌、淋巴癌等均有显著疗效。目前，尚无对双环铂进行有效定性和/或定量的相关方法报道。
技术实现思路
本专利技术提供一种以双环铂为有效成分的药物的检测方法，用于对双环铂进行有效的定性和/或定量分析。双环铂作为新一代超分子抗癌药物的临床功效的证明为其推广应用提供了基础，为实现该药物的工业化生产，建立相关的质量检测和监控体系不可或缺。双环铂的超分子结构来自分子中卡铂与环丁烷二酸之间的氢键结合，本专利技术人经研究发现，由于双环铂的这种超分子结构特性，采用液相色谱-质谱联用法(LC-MS)、流动注射-质谱分析、红外光谱分析、毛细管电泳(CZE)等多数测试方法均无法对以双环铂为有效成分的药物中的双环铂进行精确地定性，尤其是无法将双环铂的化合物与卡铂和环丁二酸的物理混合物区分开，测定结果容易出现假象。因此，本专利技术提供一种以双环铂为有效成分的药物的检测方法，所述药物为双环铂原料药，所述检测方法包括：对双环铂原料药进行X射线粉末衍射分析，获得第一衍射图谱；确认所述第一衍射图谱中2θ角为10.3-10.7°处和/或2θ角为11.4-11.7°处是否具有衍射峰；若所述第一衍射图谱中2θ角为10.3-10.7°处具有衍射峰和2θ角为11.4-11.7°处不具有衍射峰中的一种或两种情况存在，则所述药物中含有双环铂。本专利技术人发现，采用X射线粉末衍射分析(XRPD)能够有效地对双环铂进行定性分析。其中，室温以透射模式得到的衍射图谱中，2θ角为10.3-10.7°处(10.51°左右处)具有衍射峰可以表明双环铂存在，而环丁二酸、卡铂、环丁二酸和卡铂的物理混合物在该处均不具有衍射峰；此外，2θ角为11.4-11.7°处(11.55°左右处)不具有衍射峰也可以表明双环铂存在，环丁二酸、卡铂、环丁二酸和卡铂的物理混合物在该处均具有衍射峰。因此，X射线粉末衍射分析尤其能够对粉末状的含有双环铂的药物进行定性检测，例如双环铂原料药。对于含有双环铂的溶液(例如双环铂针剂)，本专利技术人发现多数的检测条件(例如液相色谱分析等)会破坏双环铂分子内氢键，使其无法以超分子的形式存在，即双环铂在溶液中完全解离成卡铂和环丁二酸，因此无法有效地对双环铂溶液中的双环铂进行定性检测，例如无法将其与卡铂和环丁二酸的混合溶液区分开。本专利技术人经研究发现，尽管双环铂在溶液状态下(例如水溶液)中完全解离成卡铂和环丁二酸，然而该溶液在经冻干后仅存在少量的卡铂和环丁二酸，在对双环铂溶液的水溶冻干粉末进行X射线粉末衍射分析所得到的衍射图谱中，在2θ角为10.3-10.7°处具有衍射峰和/或在2θ角为11.4-11.7°处不具有衍射峰(下称特征峰)，即双环铂溶液的水溶冻干粉末与双环铂原料药具有相同的特征峰；而环丁二酸和卡铂物理混合物的水溶冻干粉中虽然形成少量双环铂，但在上述特征峰处呈现不同，即在在2θ角为10.3-10.7°处不具有衍射峰和/或在2θ角为11.4-11.7°处具有衍射峰。因此，利用XRPD能够有效地对双环铂溶液中的双环铂进行定性检测，从而将其与卡铂和环丁二酸的混合溶液区分开。因此，本专利技术还提供一种以双环铂为有效成分的药物的检测方法，所述药物为双环铂针剂，所述检测方法包括：对双环铂针剂进行冻干处理，制得双环铂药粉；对所述双环铂药粉进行X射线粉末衍射分析，获得第一衍射图谱；确认所述第一衍射图谱中2θ角为10.3-10.7°处和/或2θ角为11.4-11.7°处是否具有衍射峰；若所述第一衍射图谱中2θ角为10.3-10.7°处具有衍射峰和2θ角为11.4-11.7°处不具有衍射峰中的一种或两种情况存在，则所述药物中含有双环铂。在本专利技术中，所述药物中含有双环铂，其为该药物的有效成分；此外，该药物中可能还含有未结合成双环铂或者由双环铂解离所形成的卡铂和/或环丁二酸，本专利技术将这些卡铂和/或环丁二酸定义为杂质。具体地，本专利技术可以通过三种方式对药物中的双环铂进行定性检测，即：1)若所述第一衍射图谱中2θ角为10.3-10.7°处具有衍射峰，则所述药物中含有双环铂；2)若所述第一衍射图谱中2θ角为11.4-11.7°处不具有衍射峰，则所述药物中含有双环铂；3)若所述第一衍射图谱中2θ角为10.3-10.7°处具有衍射峰和2θ角为11.4-11.7°处不具有衍射峰，则所述药物中含有双环铂。并且，上述第2)和第3)种情况说明该药物中不含有所述杂质。进一步地，本专利技术人发现在以双环铂为有效成分的药物，所述杂质(尤其是卡铂)表现为在2θ角为11.4-11.7°处具有衍射峰。因此，本专利技术还提供了对药物中所述杂质进行定量检测的方法，即：若所述第一衍射图谱中2θ角为10.3-10.7°处和2θ角为11.4-11.7°处均具有衍射峰，则所述检测方法还包括：将双环铂标准品与杂质制成混合粉末进行X射线粉末衍射分析，获得第二衍射图谱，所述混合粉末中杂质的质量百分含量为X％；分别获得所述第一衍射图谱中2θ角为10.3-10.7°处的衍射峰的积分强度A11和2θ角为11.4-11.7°处的衍射峰的积分强度A12，以及分别获得所述第二衍射图谱中2θ角为10.3-10.7°处的衍射峰的积分强度A21和2θ角为11.4-11.7°处的衍射峰的积分强度A22，计算A12/A11和A22/A21；若A12/A11≤A22/A21，则所述药物中杂质的含量≤X％，若A12/A11＞A22/A21，则所述药物中杂质的含量＞X％；其中，所述杂质为卡铂和环丁二酸中的一种或两种。在本专利技术中，可以药物中的卡铂含量(杂质为卡铂)作为药物杂质的评价指标来对药物中的杂质含量进行评价，特别是所述X％可以为0.1-1％。此时，若A12/A11≤0.67，则所述药物中卡铂的含量≤1％；若A12/A11＞0.67，则所述药物中卡铂的含量＞1％；进一步地，若本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种双环铂晶体，其中在对所述晶体进行X射线粉末衍射分析所得到的衍射图谱中，在2θ角为10.3-10.7°处具有衍射峰和/或在2θ角为11.4-11.7°处不具有衍射峰。/n

【技术特征摘要】
1.一种双环铂晶体，其中在对所述晶体进行X射线粉末衍射分析所得到的衍射图谱中，在2θ角为10.3-10.7°处具有衍射峰和/或在2θ角为11.4-11.7°处不具有衍射峰。


2.根据权利要求1所述的晶体，其中所述X射线粉末衍射分析采用透射模式进行。


3.一种以双环铂为有效成分的药物的检测方法，其包括对所述药物流动注射进样后直接进行质谱分析。


4.根据权利要求3所述的方法，其中所述质谱分析在负离子模式下进行。


5.根据权利要求3所述的方法，其中若检测到双环铂的分子离子峰，则所述药物中含有双环铂。


6.一种检测溶液中卡铂与环丁二酸之间氢键之存在和/或强度的方法，其中所述方法采用核磁共振滴定法进行。


7.根据权利要求6所述的方法，其中所述方法包括固定环丁二酸的用量并改变卡铂的加入量，并且测定环丁二酸羧基的1HNMR化学位移。


8.根据权利要求6或7所述的方法，若环丁二酸羧基氢的化学位移随环丁二酸加入量的增加而从高场往低场发生移动，则环丁二酸与卡铂之间存在氢键作用。


9.根据权利要求6或7所述的方法，所述方法还包括计算环丁二酸与卡铂的结合常数。


10.一种双环铂晶型，其X射线粉末衍射图谱如图1中a或b所示。


11.一种以双环铂为有效成分的药物的检测方法，其特征在于，所述药物为双环铂原料药，所述检测方法包括：
对双环铂原料药进行X射线粉末衍射分析，获得第一衍射图谱；
确认所述第一衍射图谱中2θ角为10.3-10.7°处和/或2θ角为11.4-11.7°处是否具有衍射峰；
若所述第一衍射图谱中2θ角为10.3-10.7°处具有衍射峰和2θ角为11.4-11.7°处不具有衍射峰中的一种或两种情况存在，则所述药物中含有双环铂。


12.一种以双环铂为有效成分的药物的检测方法，其特征在于，所述药物为双环铂针剂，所述检测方法包括：
对双环铂针剂进行冻干处理，制得双环铂药粉；
对所述双环铂药粉进行X射线粉末衍射分析，获得第一衍射图谱；
确认所述第一衍射图谱中2θ角为10.3-10.7°处和/或2θ角为11.4-11.7°处是否具有衍射峰；
若所述第一衍射图谱中2θ角为10.3-10.7°处具有衍射峰和2θ角为11.4-11.7°处不具有衍射峰中的一种或两种情况存在，则所述药物中含有双环铂。


13.根据权利要求11或12所述的检测方法，其特征在于，若所述第一衍射图谱中2θ角为10.3-10.7°处和2θ角为11.4-11.7°处均具有衍射峰，则所述检测方法还包括：
将双环铂标准品与杂质制成混合粉末进行X射线粉末衍射分析，获得第二衍射图谱，所述混合粉末中杂...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨旭清，崔维川，郑建强，
申请(专利权)人：北京默加农生物技术发展有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11