一种pH-GSH双响应性纳米化姜黄素前药载药体系制造技术

本发明专利技术公开了一种pH‑GSH双响应性纳米化姜黄素前药载药体系，采用具有pH响应性的水溶性柱[5]芳烃作为主体分子，以具有GSH响应性的二硫键和吡啶盐修饰的苯硼酸衍生物为客体分子，姜黄素通过与苯硼酸衍生物形成具有pH刺激响应的硼酯键被修饰到客体分子上，通过主客体络合作用后，形成两亲性姜黄素前药分子，进而利用亲疏水作用使得两亲性姜黄素前药分子在水溶液中自组装形成纳米粒子，得到pH‑GSH双响应性纳米化姜黄素前药体系。能用于抗癌药物的运输的应用，达到联合用药的目的。解决了纳米载药体系中用药单一和刺激响应单一的问题，符合当今社会的发展要求，具有良好的应用和发展前景。

【技术实现步骤摘要】
一种pH-GSH双响应性纳米化姜黄素前药载药体系
本专利技术属于纳米生物医药材料领域，涉及载药体系及其制备，具体涉及一种pH-GSH双响应性纳米化姜黄素前药载药体系。
技术介绍
研究表明，在癌症治疗中，大多数抗癌药物水溶性差、利用率低、对正常细胞具有毒副作用一直是化疗过程中面临的难题。因此，对水溶性差的小分子抗癌药物进行结构设计和修饰，将其活性基团保护起来形成前药分子，可提高疏水药物的水溶性；癌细胞内部微环境与正常细胞之间的差异，如较低的pH、较高浓度的谷胱甘肽(GSH)等，可刺激前药分子释放出活性药物，而在正常细胞中不释放或较少释放，从而降低药物对正常细胞的毒副作用。姜黄素(Curcumin，Cur)是一种黄色多酚类化合物，在抗肿瘤、抗炎、抗氧化、降压、降胆固醇等方面具有广泛的药理活性，然而水溶性差限制了其在临床中的应用。纳米化的前药体系，是在传统抗癌药物结构上进行设计和改性得到能够在水溶液中自组装形成纳米结构的递药体系。此类递药体系具有高渗透长滞留效应(enhancedpermeabilityandretentioneffect，EPR效应)，不仅可以改善药物水溶性，而且能够优先在肿瘤组织中富集，当前药体系在癌细胞内受到刺激后，释放出活性药物，在体内外实验中显示出优异的抗肿瘤性能。2017年，姜虎林等人将苯硼酸修饰到聚乙二醇-聚丙烯酸聚合物(PEG-PPH)上，Cur通过与苯硼酸形成硼酯键修饰到聚合物上，在水溶液中自组装形成纳米结构，分散性和稳定性较好，并且在肿瘤微环境刺激响应下释放出Cur，实现药物的高效输送和有效的癌症治疗。然而，利用聚合物的方式构建前药递送体系存在体系结构复杂、药物负载率低、刺激响应单一，使药物释放速率低，所以构建具有易于合成、负载率高、多重刺激响应的纳米化前药体系具有重大意义。
技术实现思路
针对现有技术存在的缺陷或不足，本专利技术的首要目的在于提供一种具有良好生物相容性和双响应性多功能纳米化前药载药体系。为了实现上述任务，本专利技术采取如下的技术解决方案：一种pH-GSH双响应性纳米化姜黄素前药载药体系，其特征在于，采用具有pH响应性的水溶性柱[5]芳烃作为主体分子，以具有GSH响应性的二硫键和吡啶盐修饰的苯硼酸衍生物为客体分子，姜黄素通过与苯硼酸衍生物形成具有pH刺激响应的硼酯键被修饰到客体分子上，通过主客体络合作用后，形成两亲性姜黄素前药分子，进而利用亲疏水作用使得两亲性姜黄素前药分子在水溶液中自组装形成纳米粒子，得到pH-GSH双响应性纳米化姜黄素前药体系。根据本专利技术，所述的水溶性柱[5]芳烃的pH响应性来自其中的水溶性羧酸盐；所述二硫键和吡啶盐修饰的苯硼酸衍生物，其GSH响应性来自其中的二硫键；所述姜黄素前药为通过硼酯键连接的姜黄素与苯硼酸衍生物，其pH响应性来自于其中的硼酯键。上述的pH-GSH双响应性纳米化姜黄素前药载药体系的制备方法，其特征在于，按如下步骤进行：1)在柱[5]芳烃大环分子上修饰具有pH响应性的羧酸盐，得到水溶性柱[5]芳烃作为主体分子；2)将客体分子二硫键和吡啶盐修饰的苯硼酸衍生物与主体分子水溶性柱[5]芳烃通过主客体络合作用，制得具有pH-GSH双响应的化合物；3)将pH-GSH双响应的化合物在水溶液中与姜黄素通过硼酯键连接，形成两亲性姜黄素前药分子，构筑纳米化姜黄素前药体系；4)两亲性姜黄素前药分子利用亲疏水作用形成纳米粒子，形成pH-GSH双响应性纳米化姜黄素前药载药体系。根据申请人的实验表明，上述pH-GSH双响应性纳米化姜黄素前药载药体系实验结果表明，该pH-GSH双响应性纳米化姜黄素前药载药体系，不仅具有良好的生物相容性，还可以有效降低抗癌药物对正常细胞的毒副作用；相比于单一的抗癌药物如姜黄素或阿霉素，该纳米化姜黄素前药体系能够增强抗癌药物对癌细胞的杀伤能力，实现两种抗癌药物共同治疗癌症的效果，为构建pH-GSH双响应性的纳米化姜黄素前药载药体系提供了一个新的途径。本专利技术的pH-GSH双响应性纳米化姜黄素前药载药体系，将水溶性差的抗癌药物姜黄素通过结构修饰形成前药分子，提高其水溶性。利用癌细胞内部较低的pH、较高浓度的GSH，促使体系中纳米前药粒子的破裂，从而在癌细胞内快速释放所负载的抗癌药物，同时可刺激姜黄素前药分子释放出活性药物姜黄素。与现有技术相比。具有以下技术创新：(1)解决了纳米载药体系中用药单一和刺激响应单一的问题，符合当今社会的发展要求，具有良好的应用和发展前景。(2)通过硼酯键将疏水抗癌药物姜黄素修饰到亲水分子上，显著提高其水溶性，pH-GSH双响应性的纳米化姜黄素前药载药体系相比小分子药物，不仅具有更高的载药量，还可避免纳米载体包裹的药物在运输过程中的泄漏。(3)双负载抗癌药物的纳米化姜黄素前药体系在癌细胞内较低的pH和较高浓度的GSH刺激下，可加速纳米粒子破裂释放出姜黄素和其他抗癌药物，达到联合用药的目的，提高对癌细胞的杀伤力。附图说明图1是本专利技术的pH-GSH双响应性纳米化姜黄素前药载药体系的制备以及抗癌药物在癌细胞内释放的示意图；图2是pH-GSH双响应性纳米化姜黄素前药体系的扫描电镜图；图3是实施例5所得化合物WP5的核磁共振氢谱图；图4是实施例7所得化合物G的核磁共振氢谱图；图5是实施例8所得WP5G的核磁共振氢谱图；图6是实施例9所得两亲性姜黄素前药分子WP5G-Cur的紫外吸收谱图；图7是所得pH-GSH双响应性纳米化姜黄素前药载药体系的细胞毒性实验结果；图8是所得pH-GSH双响应性纳米化姜黄素前药载药体系的体外模拟释放曲线；图9是所得pH-GSH双响应性纳米化姜黄素前药载药体系的激光共聚焦实验结果，其中，图a是DAPI通道(蓝色荧光)，图b是DOX·HCl通道(红色荧光)，图c是Cur通道(绿色荧光)，图d是图a、b、c的合并。以下结合附图和实施例对本专利技术作进一步的详细说明。具体实施方式为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，在以下的实施例中给出了pH-GSH双响应性纳米化姜黄素前药载药体系及其制备过程，应当理解，以下的实施例仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。参见图3，图4，图5和图6，本实施例给出一种pH-GSH双响应性纳米化姜黄素前药载药体系，采用具有pH响应性的水溶性羧酸盐功能化柱[5]芳烃作为主体分子，吡啶盐和双硫键修饰的苯硼酸衍生物作为客体分子，通过主客体络合作用制得pH-GSH双响应性的化合物，抗癌药物姜黄素通过硼酯键与其连接形成两亲性姜黄素前药分子；两亲性姜黄素前药分子通过亲疏水作用形成多功能纳米粒子，并将抗癌药物负载在纳米粒子的孔隙中，从而构成pH-GSH双响应性纳米化姜黄素前药载药体系。所述pH-GSH双响应性来自两亲性姜黄素前药分子中羧酸盐功能化的柱[5]芳烃，以及客体分子中的二硫键和硼酯键。其中的姜黄素前药分子能够显著提高姜黄素在水溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种pH-GSH双响应性纳米化姜黄素前药载药体系，其特征在于，采用具有pH响应性的水溶性柱[5]芳烃作为主体分子，以具有GSH响应性的二硫键和吡啶盐修饰的苯硼酸衍生物为客体分子，姜黄素通过与苯硼酸衍生物形成具有pH刺激响应的硼酯键被修饰到客体分子上，通过主客体络合作用后，形成两亲性姜黄素前药分子，进而利用亲疏水作用使得两亲性姜黄素前药分子在水溶液中自组装形成纳米粒子，得到pH-GSH双响应性纳米化姜黄素前药体系。/n

【技术特征摘要】
1.一种pH-GSH双响应性纳米化姜黄素前药载药体系，其特征在于，采用具有pH响应性的水溶性柱[5]芳烃作为主体分子，以具有GSH响应性的二硫键和吡啶盐修饰的苯硼酸衍生物为客体分子，姜黄素通过与苯硼酸衍生物形成具有pH刺激响应的硼酯键被修饰到客体分子上，通过主客体络合作用后，形成两亲性姜黄素前药分子，进而利用亲疏水作用使得两亲性姜黄素前药分子在水溶液中自组装形成纳米粒子，得到pH-GSH双响应性纳米化姜黄素前药体系。


2.如权利要求1所述的pH-GSH双响应性纳米化姜黄素前药载药体系，其特征在于，所述的水溶性柱[5]芳烃的pH响应性来自其中的水溶性羧酸盐；所述二硫键和吡啶盐修饰的苯硼酸衍生物，其GSH响应性来自其中的二硫键；所述姜黄素前药为通过硼酯键连接的姜黄素与苯硼酸衍生物，其pH响应性来自于其中的硼酯键。


3.权利要求1或2所述的pH-GSH双响应性纳米化姜黄素前药载药体系的制备方法，其特征在于，按如下步骤进行：
1)在柱[5]芳...

【专利技术属性】
技术研发人员：裴志超，沈紫嫣，裴玉新，吕秀凯，晁爽，
申请(专利权)人：西北农林科技大学，
类型：发明
国别省市：陕西;61