靶向白介素-19的化合物和方法技术

本发明专利技术提供了靶向人白介素‑19的化合物和方法，包括在免疫介导的疾病的领域中有用的治疗性抗体、药物组合物和诊断应用，所述免疫介导的疾病包括银屑病、特应性皮炎、银屑病性关节炎、支气管哮喘和糖尿病性肾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】靶向白介素-19的化合物和方法本专利技术处于医药领域中。更具体地，本专利技术涉及包括针对人白介素-19(IL-19)的抗体的化合物、药物组合物和方法。预期本专利技术的化合物和方法可用于以下领域中：自身免疫和慢性炎性疾病(在本文中统称为免疫介导的疾病)，尤其是疾病诸如银屑病(Ps0)、特应性皮炎(AD)、糖尿病性肾病(DN)、支气管哮喘(BA)、银屑病性关节炎(PsA)等，包括其治疗及其相关诊断应用。白介素-19(IL-19)是一种细胞因子，其被报道为属于白介素-10细胞因子家族(其包括IL-10、20、22和26以及一些病毒编码的细胞因子)。已经报道，IL-19参与IL-20R复合物信号传导途径，并且在静息单核细胞、巨噬细胞、B细胞和上皮细胞(包括角质形成细胞)中表达。自身免疫性疾病源于机体产生针对其自身组织的免疫应答。自身免疫性疾病经常是慢性的，并且可能使人衰弱，且甚至危及生命。Ps0是一种慢性自身免疫性疾病，其具有全身性表现，包括银屑病性关节炎、心血管疾病、代谢综合征和情感障碍。AD，连同许多其他形式的慢性自身免疫性疾病，诸如Ps0、RA、AxSpA和PsA，影响中轴和/或外周骨骼。目前FDA批准的免疫介导的疾病的治疗包括经常用于治疗急性炎症的皮质类固醇，以及靶向TNFα或白介素-12和23的生物制品。尽管这些治疗已表明在减少患者亚组中的症状中的效力，但大部分患者对目前可用的治疗保持无应答或经历应答的丧失。对于自身免疫性疾病、诸如Ps0，ixekizumab是FDA批准的靶向IL-17A的治疗性抗体，其中90%的患者达到银屑病评价皮肤受累(PASI)评分的75%降低(例如PASI75)。然而，PASI评价依赖于在某些情况下可能难以评价的受试者输入。迄今为止，不存在用于评价和告知Ps0以及其他免疫介导的疾病(诸如AD、DN和BA)的临床管理的客观、灵敏且可再现的基于血液的生物标志物。因此，仍然存在对于可用作免疫介导的疾病、诸如Ps0、AD、BA、DN等的治疗剂和/或与免疫介导的疾病、诸如Ps0、AD、BA、DN等相关的诊断应用中的化合物、药物组合物和方法的未满足的需求。因此，在某些实施方案中，本专利技术提供了针对人IL-19的抗体。根据一些实施方案，本专利技术提供了抗体，其包含轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)，其中所述LCVR包含互补决定区(CDR)LCDR1、LCDR2和LCDR3，且所述HCVR包含CDRHCDR1、HCDR2和HCDR3，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3以及HCDR1、HCDR2和HCDR3选自表1、2或3中提供的CDR组合的分组。在一些实施方案中，所述LCVR包含CDRLCDR1、LCDR2和LCDR3，且所述HCVR包含CDRHCDR1、HCDR2和HCDR3，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3以及HCDR1、HCDR2和HCDR3具有与选自表1、2或3中提供的CDR组合的分组的氨基酸序列具有至少95%同源性的氨基酸序列。根据具体实施方案，本专利技术还提供了包含选自以下的LCVR和HCVR的抗体：a.具有SEQIDNO:66的氨基酸序列的LCVR和具有SEQIDNO:70的氨基酸序列的HCVR；b.具有SEQIDNO:74的氨基酸序列的LCVR和具有SEQIDNO:78的氨基酸序列的HCVR；c.具有SEQIDNO:82的氨基酸序列的LCVR和具有SEQIDNO:86的氨基酸序列的HCVR；d.具有SEQIDNO:34的氨基酸序列的LCVR和具有SEQIDNO:38的氨基酸序列的HCVR；e.具有SEQIDNO:42的氨基酸序列的LCVR和具有SEQIDNO:46的氨基酸序列的HCVR；f.具有SEQIDNO:50的氨基酸序列的LCVR和具有SEQIDNO:54的氨基酸序列的HCVR；和g.具有SEQIDNO:58的氨基酸序列的LCVR和具有SEQIDNO:62的氨基酸序列的HCVR。根据甚至更具体实施方案，本专利技术还提供了包含LC和HC的抗体，所述LC和HC选自或具有与以下氨基酸序列具有至少95%同源性的氨基酸序列：a.具有SEQIDNO:2的氨基酸序列的LC和具有SEQIDNO:6的氨基酸序列的HC；b.具有SEQIDNO:10的氨基酸序列的LC和具有SEQIDNO:14的氨基酸序列的HC；c.具有SEQIDNO:18的氨基酸序列的LC和具有SEQIDNO:22的氨基酸序列的HC；d.具有SEQIDNO:26的氨基酸序列的LC和具有SEQIDNO:30的氨基酸序列的HC；e.具有SEQIDNO:310的氨基酸序列的LC和具有SEQIDNO:311的氨基酸序列的HC；和f.具有SEQIDNO:312的氨基酸序列的LC和具有SEQIDNO:313的氨基酸序列的HC。根据具体实施方案，本专利技术提供了具有LCVR和HCVR的人IL-19中和抗体，其中所述LCVR包含CDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，且所述HCVR包含CDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3以及HCDR1、HCDR2和HCDR3选自或具有与表1、2或3中提供的CDR组合的氨基酸序列具有至少95%同源性的氨基酸序列。在具体实施方案中，本专利技术的人IL-19中和抗体包含选自以下的LCVR和HCVR：a.具有SEQIDNO:66的氨基酸序列的LCVR和具有SEQIDNO:70的氨基酸序列的HCVR；b.具有SEQIDNO:74的氨基酸序列的LCVR和具有SEQIDNO:78的氨基酸序列的HCVR；c.具有SEQIDNO:82的氨基酸序列的LCVR和具有SEQIDNO:86的氨基酸序列的HCVR；d.具有SEQIDNO:34的氨基酸序列的LCVR和具有SEQIDNO:38的氨基酸序列的HCVR；e.具有SEQIDNO:42的氨基酸序列的LCVR和具有SEQIDNO:46的氨基酸序列的HCVR；f.具有SEQIDNO:50的氨基酸序列的LCVR和具有SEQIDNO:54的氨基酸序列的HCVR；和g.具有SEQIDNO:58的氨基酸序列的LCVR和具有SEQIDNO:62的氨基酸序列的HCVR。根据甚至更具体实施方案，本专利技术还提供了具有LC和HC的人IL-19中和抗体，所述LC和HC选自或具有与以下氨基酸序列具有至少95%同源性的氨基酸序列：a.具有SEQIDNO:2的氨基酸序列的LC和具有SEQIDNO:6的氨基酸序列的HC；b.具有SEQIDNO:10的氨基酸序列的LC和具有SEQIDNO:14的氨基酸序列的HC；c.具有SEQIDNO:18的氨基酸序列的LC和具有SEQIDNO:22的氨基酸序列的HC；d.具有SEQIDNO:26的氨基酸序列的LC和具有SEQIDNO:30的氨基酸序列的HC；和e.具有SEQIDNO:310的氨基酸序列的LC和具有SEQIDNO:311的氨基酸序列的HC；和...

【技术保护点】
1.结合人IL-19的抗体，所述抗体包含轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)，其中所述LCVR包含互补决定区(CDR) LCDR1、LCDR2和LCDR3，且所述HCVR包含CDR HCDR1、HCDR2，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3以及HCDR1、HCDR2选自：/na. 表1中提供的LCDR1、LCDR2、LCDR3、HCDR1、HCDR2和HCDR3的分组；/nb. 表2中提供的LCDR1、LCDR2、LCDR3、HCDR1、HCDR2和HCDR3的分组；或/nc. 表3中提供的LCDR1、LCDR2、LCDR3、HCDR1、HCDR2和HCDR3的分组。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180117 US 62/618,2001.结合人IL-19的抗体，所述抗体包含轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)，其中所述LCVR包含互补决定区(CDR)LCDR1、LCDR2和LCDR3，且所述HCVR包含CDRHCDR1、HCDR2，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3以及HCDR1、HCDR2选自：
a.表1中提供的LCDR1、LCDR2、LCDR3、HCDR1、HCDR2和HCDR3的分组；
b.表2中提供的LCDR1、LCDR2、LCDR3、HCDR1、HCDR2和HCDR3的分组；或
c.表3中提供的LCDR1、LCDR2、LCDR3、HCDR1、HCDR2和HCDR3的分组。


2.结合人IL-19的抗体，所述抗体包含轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)，其中所述LCVR包含互补决定区(CDR)LCDR1、LCDR2和LCDR3，且所述HCVR包含CDRHCDR1、HCDR2，所述LCDR1、LCDR2和LCDR3以及HCDR1、HCDR2选自：
a.与表1中提供的LCDR1、LCDR2、LCDR3、HCDR1、HCDR2和HCDR3的分组的氨基酸序列具有至少95%氨基酸序列同源性的LCDR1、LCDR2、LCDR3、HCDR1、HCDR2和HCDR3的分组；
b.与表2中提供的LCDR1、LCDR2、LCDR3、HCDR1、HCDR2和HCDR3的分组的氨基酸序列具有至少95%氨基酸序列同源性的LCDR1、LCDR2、LCDR3、HCDR1、HCDR2和HCDR3的分组；或
c.与表3中提供的LCDR1、LCDR2、LCDR3、HCDR1、HCDR2和HCDR3的分组的氨基酸序列具有至少95%氨基酸序列同源性的LCDR1、LCDR2、LCDR3、HCDR1、HCDR2和HCDR3的分组。


3.权利要求1或2的抗体，其包含选自以下的轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)：
a.具有SEQIDNO:66的氨基酸序列的LCVR和具有SEQIDNO:70的氨基酸序列的HCVR；
b.具有SEQIDNO:74的氨基酸序列的LCVR和具有SEQIDNO:78的氨基酸序列的HCVR；
c.具有SEQIDNO:82的氨基酸序列的LCVR和具有SEQIDNO:86的氨基酸序列的HCVR；
d.具有SEQIDNO:34的氨基酸序列的LCVR和具有SEQIDNO:38的氨基酸序列的HCVR；
e.具有SEQIDNO:42的氨基酸序列的LCVR和具有SEQIDNO:46的氨基酸序列的HCVR；
f.具有SEQIDNO:50的氨基酸序列的LCVR和具有SEQIDNO:54的氨基酸序列的HCVR；
g.具有SEQIDNO:58的氨基酸序列的LCVR和具有SEQIDNO:62的氨基酸序列的HCVR；
h.具有SEQIDNO:294的氨基酸序列的LCVR和具有SEQIDNO:298的氨基酸序列的HCVR；和
i.具有SEQIDNO:302的氨基酸序列的LCVR和具有SEQIDNO:306的氨基酸序列的HCVR。


4.权利要求1至3的抗体，其包含选自以下的轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)：
a.具有与SEQIDNO:66的氨基酸序列具有至少95%同源性的氨基酸序列的LCVR和具有与SEQIDNO:70的氨基酸序列具有至少95%同源性的氨基酸序列的HCVR；
b.具有与SEQIDNO:74的氨基酸序列具有至少95%同源性的氨基酸序列的LCVR和具有与SEQIDNO:78的氨基酸序列具有至少95%同源性的氨基酸序列的HCVR；
c.具有与SEQIDNO:82的氨基酸序列具有至少95%同源性的氨基酸序列的LCVR和具有与SEQIDNO:86的氨基酸序列具有至少95%同源性的氨基酸序列的HCVR；
d.具有与SEQIDNO:34的氨基酸序列具有至少95%同源性的氨基酸序列的LCVR和具有与SEQIDNO:38的氨基酸序列具有至少95%同源性的氨基酸序列的HCVR；
e.具有与SEQIDNO:42的氨基酸序列具有至少95%同源性的氨基酸序列的LCVR和具有与SEQIDNO:46的氨基酸序列具有至少95%同源性的氨基酸序列的HCVR；
f.具有与SEQIDNO:50的氨基酸序列具有至少95%同源性的氨基酸序列的LCVR和具有与SEQIDNO:54的氨基酸序列具有至少95%同源性的氨基酸序列的HCVR；
g.具有与SEQIDNO:58的氨基酸序列具有至少95%同源性的氨基酸序列的LCVR和具有与SEQIDNO:62的氨基酸序列具有至少95%同源性的氨基酸序列的HCVR；
h.具有与SEQIDNO:294的氨基酸序列具有至少95%同源性的氨基酸序列的LCVR和具有与SEQIDNO:298的氨基酸序列具有至少95%同源性的氨基酸序列的HCVR；和
i.具有与SEQIDNO:302的氨基酸序列具有至少95%同源性的氨基酸序列的LCVR和具有与SEQIDNO:306的氨基酸序列具有至少95%同源性的氨基酸序列的HCVR。


5.权利要求1-4中任一项的抗体，其进一步包含IgG1重链。


6.权利要求1-5中任一项的抗体，其进一步包含κ轻链。


7.抗体，其在表位区域内结合人IL-19，所述表位区域包含如由SEQIDNO.1给出的人IL-19的残基95-102内的氨基酸。


8.抗体，其在表位区域内结合人IL-19，所述表位区域包含如由SEQIDNO.1给出的人IL-19的残基90-100内的氨基酸。


9.抗体，其在表位区域内结合人IL-19，所述表位区域包含如由SEQIDNO.1给出的人IL-19的残基67-75内的氨基酸。


10.抗体，其在表位区域内结合人IL-19，所述表位区域包含如由SEQIDNO.1给出的人IL-19的残基125-136内的氨基酸。


11.抗体，其在表位区域内结合人IL-19，所述表位区域包含如由SEQIDNO.1给出的人IL-19的残基42-60内的氨基酸。


12.抗体，其在表位区域内结合人IL-19，所述表位区域包含如由SEQIDNO.1给出的人IL-19的残基90-107内的氨基酸。


13.抗体，其在表位区域内结合人IL-19，所述表位区域包含如由SEQIDNO.1给出的人IL-19的残基149-160内的氨基酸。


14.权利要求7-13中任一项的抗体，所述表位区域是人IL-19的线性表位。


15.抗体，其在表位区域内结合人IL-19，所述表位区域包含如由SEQIDNO.1给出的人IL-19的残基42-60和残基90-107和残基149-160内的氨基酸。


16.抗体，其在表位区域内结合人IL-19，所述表位区域包含如由SEQIDNO.1给出的人IL-19的残基67-75和125-136内的氨基酸。


17.权利要求7-16中任一项的抗体，所述抗体对于人IL-19活性是中和的。


18.权利要求7-17中任一项的抗体，所述抗体以至少约2.90x10-9的亲和力结合人IL-19。


19.治疗免疫介导的疾病的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的权利要求1-18中任一项的抗体。


20.权利要求19的方法，其中所述免疫介导的疾病是以下之一：Pso、AD、PsA和肾性肾病。


21.药物组合物，其包含权利要求1-18中任一项的抗体和一种或多种...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·E·小希格斯，R·J·康拉德，B·J·尼科洛夫，R·W·西格尔二世，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：美国;US