用于在手术前、期间或之后投与的GLP-2类似物和肽体(PEPTIBODIES)制造技术

本发明专利技术涉及在手术，特定来说小肠切除之前、期间或之后投与的GLP‑2类似物，如替度鲁肽；和GLP‑2与免疫球蛋白的融合蛋白。当在小肠手术切除之后发展短肠综合征时，通常需要胃肠外营养以补偿水和营养物跨越小肠的吸收降低。GLP‑2类似物和GLP‑2融合蛋白促进小肠的生长，增进营养物质吸收，且可降低对手术后胃肠外营养的需求。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于在手术前、期间或之后投与的GLP-2类似物和肽体(PEPTIBODIES)相关申请案的交叉引用本申请案要求2017年11月6日提交的美国临时申请案第62/582,055号的优先权，其公开内容以全文引用的方式并入本文中。
技术介绍
患有需要家庭胃肠外营养(HPN)的非恶性疾病的短肠综合征(SBS)患者的估计发病率为至少40例/百万美国人群。SBS通常由归因于如以下的病状而手术切除一些或大部分小肠造成：克罗恩氏病(Crohn'sdisease)、肠系膜梗塞、肠扭结、创伤、先天性异常和归因于粘连或辐射的多发性狭窄。手术切除也可包含切除所有或一部分结肠。SBS患者遭受吸收障碍，这可引起营养不良、脱水和体重减轻。一些患者可通过摄食过量来维持其蛋白质和能量平衡；更罕见的是，其可维持流体和电解质需求以变得独立于胃肠外流体。升糖素原的翻译后处理产生升糖素样肽-2(GLP-2)，其是33氨基酸促肠生长肽激素。GLP-2用以减缓胃排空，减少胃分泌物且增加肠道血流量。GLP-2也至少通过促进腺管细胞增殖来刺激大肠和小肠的生长和绒毛长度，以便增加粘膜上皮的表面积。这些效果表明GLP-2可用于治疗各种胃肠道病症。GLP-2在小肠中所展现的特殊和有利效果已引起人们对GLP-2用于治疗肠道疾病或损伤的广泛关注(辛克莱(Sinclair)和杜拉克(Drucker),生理学(Physiology)2005:357-65)。此外，已在大量肠损伤的临床前模型中证实GLP-2预防或减少粘膜上皮损伤，包含化学疗法诱发的粘膜炎、缺血-再灌注损伤、硫酸葡聚糖诱发的结肠炎和发炎性肠病的基因模型(辛克莱和杜拉克,生理学2005:357-65)。GLP-2半衰期短，这限制其用作治疗剂，因为GLP-2由二肽基肽酶IV(DPP-IV)快速活体内裂解，产生基本上无活性肽。GLP-2治疗剂替度鲁肽由于用甘氨酸取代丙氨酸-2而具有显著延长的半衰期。替度鲁肽已在治疗短肠综合征(shortbowelsyndrome；SBS)中显示出治疗前景，所述短肠综合征通常由于如以下的病状而手术切除一些或大部分小肠而造成：克罗恩氏病、肠系膜梗塞、肠扭结、创伤、先天异常和归因于粘附或辐射的多发性狭窄。手术切除也可包含切除所有或一部分结肠。SBS患者遭受吸收障碍，这可引起营养不良、脱水和体重减轻。一些患者可通过摄食过量维持其蛋白质和能量平衡，然而甚至更加罕见的是，患者可维持流体和电解质需求以变得独立于胃肠外流体。空肠末端造口且无结肠的SBS患者具有低基础GLP-2水平和有限的膳食刺激GLP-2分泌，这是归因于GLP-2分泌L-细胞的去除，所述细胞主要位于末端回肠和结肠中。这GLP-2缺乏造成在切除之后的极弱适应性反应，且可解释在这些SBS患者中所观测到的胃分泌过多、快速肠输送和肠适应缺乏。杰普森(Jeppesen)等人(胃肠病学(Gastroenterology)2001；120:806-815)已描述，在开放标记研究中，使用药理学剂量的原生GLP-2在SBS空肠造口术患者中的积极益处。肠湿重吸收显著增进且能量吸收更适当增进，这引起体重、瘦体重增加和尿肌酐分泌上升。相比之下，具有结肠连续性的SBS患者的基础内源性GLP-2水平提高，从而引起对于切除的适应性反应，特征为湿重获得和能量吸收增进。药理学剂量的GLP-2受体激动剂在这些患者中的附加益处的潜力不明显，且尚未研究。需要发展投与GLP-2类似物的增进方式，以治疗由手术切除小肠引起的SBS和其它病状。附图说明图1显示未治疗(左图)和用GLP-2肽体K274治疗(右图)的小肠的腺管和绒毛。GLP-2肽体K274具有SEQIDNO:4中所阐述的氨基酸序列。图2显示未治疗(左图)和用GLP-2肽体B264治疗(右图)的小肠的腺管和绒毛。GLP-2肽体B264具有SEQIDNO:2中所阐述的氨基酸序列。图3显示未治疗(左图)和用GLP-2[A2G](一种h(Gly2)GLP-2)治疗(右图)的小肠的腺管和绒毛。图4显示GLP-2[A2G](一种h(Gly2)GLP-2)定位于小肠的腺管和绒毛的组织学研究结果。图5A和5B显示GLP-2肽体B264(5A)和GLP-2肽体K274(5B)定位于小肠的腺管和绒毛的组织学研究结果。图6为显示以下的图：在Y轴上，可在手术后发展的肠功能不全的三个不同阶段；和在X轴上，时间。投与h(Gly2)GLP-2(替度鲁肽)和/或GLP-2肽体，可在数天或数周时段内，如通过增加绒毛长度和腺管深度，而促进肠生长。这类生长可使得肠道吸收增进和对胃肠外营养(PN)支持的需求降低。
技术实现思路
在一个方面中，提供一种治疗已经受手术且患有短肠综合征的患者的方法。所述方法包括在手术后48小时时段内，向患者投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。在一些实施例中，所述方法包括在手术后48小时时段内，向患者投与GLP-2肽体。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQIDNO:2中所阐述的序列。在一些实施例中，GLP-2肽体包括SEQIDNO:4中所阐述的序列。在一些实施例中，GLP-2肽体以约1.4mg/kg，例如1.4mg/kg的剂量向患者皮下投与。在一些实施例中，在手术后24小时、手术后18小时、手术后12小时、手术后9小时、手术后6小时、手术后三小时、手术后两小时或手术后一小时，向患者投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。手术后，可在一天、两天、三天、四天、五天、六天或七天时段内，约每6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时，投与h(Gly2)GLP-2或GLP-2类似物。手术后，可以皮下或静脉内调配物形式投与GLP-2肽体一次。可在第一剂量三、四、五、六、七或更多天之后，再次投与GLP-2肽体。在一些实施例中，患者正接受胃肠外营养。胃肠外营养支持可为短期、中期或长期的。参见例如图6。在一些实施例中，患者每周接受一定量的胃肠外营养，且所述方法有效地降低由所述患者所接受的胃肠外营养的量。在一些实施例中，所述方法有效地消除患者接受胃肠外营养的需求。在一些实施例中，患者患有继发于以下中的一或多个的短肠综合征：克罗恩氏病、肠系膜梗塞、肠扭结、归因于粘连或辐射的多发性狭窄、和血管缺血。在一些实施例中，患者具有以下中的一或多个：a)有限但一些可检测的膳食刺激的GLP-2分泌(相较于正常健康个体)；b)较少但一些可检测的GLP-2产生组织(相较于正常健康个体)；和c)内源性GLP-2基础水平提高(相较于正常健康个体)。在一些实施例中，所述方法有效地增加肠湿重吸收，增加肠能量吸收或降低粪便湿重。在另一方面中，提供一种治疗正经历手术且预期手术后发展短肠综合征的患者的方法。所述方法包括在手术期间向患者投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。在一些实施例中，在手术后48小时时段内，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗已经受手术且患有短肠综合征的患者的方法，其包括在手术后48小时时段内，向所述患者投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171106 US 62/582,0551.一种治疗已经受手术且患有短肠综合征的患者的方法，其包括在手术后48小时时段内，向所述患者投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。


2.一种治疗已经受手术且患有短肠综合征的患者的方法，其包括在手术后48小时时段内，向所述患者投与GLP-2肽体。


3.根据权利要求2所述的方法，其中所述GLP-2肽体包括SEQIDNO:2-16中所阐述的序列中的一个。


4.根据权利要求2所述的方法，其中所述GLP-2肽体包括SEQIDNO:2中所阐述的序列。


5.根据权利要求2所述的方法，其中所述GLP-2肽体包括SEQIDNO:4中所阐述的序列。


6.根据权利要求2至5中任一权利要求所述的方法，其中所述GLP-2肽体是以约1.4mg/kg的剂量向所述患者皮下投与。


7.根据权利要求6所述的方法，其中所述GLP-2肽体是在手术后12小时时段内向所述患者投与。


8.根据权利要求1至7中任一权利要求所述的方法，其中所述患者正接受胃肠外营养。


9.根据权利要求8所述的方法，其中所述患者每周接受一定量的胃肠外营养，且所述方法有效地降低由所述患者所接受的胃肠外营养的量。


10.根据权利要求8或权利要求9所述的方法，其中所述方法有效地消除所述患者接受胃肠外营养的需求。


11.根据权利要求1至10中任一权利要求所述的方法，其中所述患者患有继发于以下中的一或多个的短肠综合征：克罗恩氏病、肠系膜梗塞、肠扭结、归因于粘连或辐射的多发性狭窄、血管缺血。


12.根据权利要求1至11中任一权利要求所述的方法，其中所述患者具有以下中的一或多个：
a)有限但一些可检测的膳食刺激的GLP-2分泌(相较于正常健康个体)，
b)较少但一些可检测的GLP-2产生组织(相较于正常健康个体)，和
c)升高的内源性GLP-2的基础水平(相较于正常健康个体)。


13.根据权利要求1至12中任一权利要求所述的方法，其中所述方法有效地增加肠湿重吸收，增加肠能量吸收或降低粪便湿重。


14.一种治疗正经历手术且预期手术后发展短肠综合征的患者的方法，其包括在手术期间向所述患者投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。


15.根据权利要求14所述的方法，其中向所述患者投与所述GLP-2肽体。


16.根据权利要求15所述的方法，其中所述GLP-2肽体包括SEQIDNO:2-16中所阐述的序列中的一个。


17.根据权利要求15所述的方法，其中所述GLP-2肽体包括SEQIDNO:2中所阐述的序列。


18.根据权利要求15所述的方法，其中所述GLP-2肽体包括SEQIDNO:4中所阐述的序列。


19.根据权利要求15至18中任一权利要求所述的方法，其中所述GLP-2肽体是以约1.4mg/kg的剂量向所述患者皮下投与。


20.根据权利要求14至19中任一权利要求所述的方法，其进一步包括在所述手术后48小时时段内，向所述患者投与h(Gly2)GLP-2、GLP-2类似物和/或GLP-2肽体。


21.根据权利要求14至20中任一...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·潘，A·诺顿，B·施特拉克洛格，C·奥利维尔，
申请(专利权)人：夏尔NPS医药品有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US