一种新型激酶抑制剂制造技术

本发明专利技术提供一种新型的pan‑RAF激酶抑制剂，其包括式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物、或前药。本发明专利技术还提供式(I)的化合物用于预防或治疗与RAF和/或RAS激酶活性相关的病症的用途和方法。

【技术实现步骤摘要】
一种新型激酶抑制剂
本文提供了激酶抑制剂化合物、包含所述化合物的药物组合物、以及所述化合物在治疗中的用途。特别地，本文公开了适用于抑制RAF和/或RAS激酶和用于治疗由RAF和/或RAS激酶介导的病症的吡唑或咪唑类衍生物。技术背景RAF基因家族包含BRAF、ARAF和CRAF。BRAF是一种癌基因，位于7号染色体的长臂上，编码766个氨基酸残基的蛋白质，是一种丝/苏氨酸特异性激酶，是RAS/RAF/MEK/ERK信号通路中重要的转导因子。BRAF蛋白被RAS激酶磷酸化之后，BRAF蛋白才有了激酶活性，才能激活下游的MEK蛋白，MEK蛋白再激活ERK蛋白，ERK蛋白进入到细胞核内部，再激活下游的各种蛋白，启动下游的各种基因的转录，实现细胞的增殖和分裂。当BRAF发生V600E突变时，BRAF的第600个氨基酸残基由缬氨酸变成谷氨酸，BRAF蛋白一直都处于激活状态。在RAS突变的肿瘤中，RAS蛋白的持续活化导致下游BRAF-BRAF同二聚体，或者BRAF-CRAF异二聚体的形成，从而往下传递活化信号，促进肿瘤细胞的恶性增殖。因此，开发靶向pan-RAF的小分子靶向药物能够同时抑制由BRAFV600E突变以及RAS突变引起的癌症。目前BRAF抑制剂Vemurafenib、Dabrafenib和LGX818已经获批用于治疗携带BRAF突变的黑色素瘤。但是，这两个药物在携带RAS突变的肿瘤中不起作用。主要原因是RAS突变能够导致BRAF和CRAF的二聚物形成，抑制BRAF反而能够激活CRAF；其次是由于上市的BRAF抑制剂对CRAF的抑制作用较弱，从而使BRAF抑制剂失去抗癌作用。因此，开发具有同时能够作用在BRAF及CRAF蛋白上并且能够有效抑制下游的MEK和ERK活性的Pan-RAF抑制剂，成为目前RAF抑制剂研发的热点。
技术实现思路
本专利技术提供一种选择性的激酶抑制剂，包括式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药：其中，X选自Y和Z中一个为碳，另一个为氮，优选Y为氮而Z为碳；A环选自优选为且R4和R5取代基分别位于苯环的间位和对位；R1、R2和R3各自独立地选自H、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6羟基烷氧基、C3-6环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、苯基、吡啶基、苯基C1-6烷氧基、呋喃基C1-6烷氧基、任选地被R6取代的杂环烷基、任选地被R6取代的杂环烷基苯基、任选地被R6取代的杂环烷基羰基、任选地被R6取代的杂环烷基氧基、任选地被R6取代的杂环烷基C1-6烷氧基、任选地被R6取代的杂环烷基C1-6烷酰氨基、C3-6环烷基C1-6烷酰氨基、和C1-6烷基氨基羰基C1-6烷氧基，其中R1、R2和R3不同时为H；R4和R5各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氰基烷基、和任选地被R6取代的杂环烷基C1-6烷基，且R4和R5不同时为H；R6独立地选自氧代、C1-6烷基、C2-6烷酰基、C1-6烷基砜基、和C1-6烷基氨基C2-6烷酰基。上文所述的“杂环烷基”优选4至6元含氧和/或氮原子的杂环烷基，例如吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基等，且这些杂环烷基上的氮原子或碳原子可任选地被选自氧代(＝O)、C1-6烷基、C2-6烷酰基、C1-6烷基砜基、和C1-6烷基氨基C2-6烷酰基的R6基团取代。在本专利技术优选的实施方式中，R1、R2和R3各自独立地选自H、氰基、C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等)、C1-6羟基烷氧基(例如羟基甲氧基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、4-羟基丁氧基等)、C3-6环烷基C1-6烷氧基(例如环戊基甲氧基等)、C1-6烷氧基C1-6烷氧基(例如2-甲氧基乙氧基等)、苯基、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、苯基C1-6烷氧基(例如苯基甲氧基等)、呋喃基C1-6烷氧基(例如呋喃-3-基甲氧基等)、任选地被R6取代的杂环烷基(例如N-吗啉基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基等)、任选地被R6取代的杂环烷基苯基(例如4-甲基-哌嗪-1-基苯基等)、任选地被R6取代的杂环烷基羰基(例如4-甲基-哌嗪-1-基羰基等)、任选地被R6取代的杂环烷基氧基(例如四氢吡喃-4-基氧基、四氢呋喃-3-基氧基、氧杂环丁烷-3-基氧基、氮杂环丁烷-3-基氧基等)、任选地被R6取代的杂环烷基C1-6烷氧基(例如2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、四氢呋喃-2-基甲氧基、四氢呋喃-3-基甲氧基、四氢吡喃-4-基甲氧基、氧杂环丁烷-3-基甲氧基、吡咯烷-3-基甲氧基等)、任选地被R6取代的杂环烷基C1-6烷酰氨基(例如四氢吡喃-4-基甲酰氨基、四氢呋喃-3-基甲酰氨基、四氢吡喃-4-基乙酰氨基、四氢呋喃-3-基乙酰氨基、3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲酰氨基、3-氧杂二环[3.1.0]己烷-6-基甲酰氨基等)、C3-6环烷基C1-6烷酰氨基(例如环丙基甲酰氨基等)、和C1-6烷基氨基羰基C1-6烷氧基(例如二甲氨基羰基甲氧基等)，其中R1、R2和R3不同时为H。在本专利技术的又一优选实施方式中，提供一种选择性的pan-RAF激酶抑制剂，包括式(Ia)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药：其中，R1、R2、R3、R4和R5如上文所定义。在更优选的实施方式中，R1选自H、吡啶基、杂环烷基、任选地被C1-6烷基取代的杂环烷基苯基、杂环烷基氧基、杂环烷基C1-6烷氧基、和C1-6烷基氨基羰基C1-6烷氧基；R2选自H、C1-6烷基、C1-6羟基烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、杂环烷基氧基、和杂环烷基C1-6烷氧基；R3选自H、和C3-6环烷基C1-6烷酰氨基；其中R1、R2和R3不同时为H；R4选自C1-6卤代烷基、和C1-6氰基烷基；R5选自H、C1-6烷基、和任选地被C1-6烷基取代的杂环烷基C1-6烷基。在特别优选的实施方式中，R1选自3-吡啶基、4-吡啶基、N-吗啉基、杂环烷基氧基、杂环烷基C1-6烷氧基、和C1-6烷基氨基羰基C1-6烷氧基；R4选自C1-6卤代烷基、和C1-6氰基烷基；R2、R3和R5均为H。在另外特别优选的实施方式中，R2选自C1-6羟基烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、杂环烷基氧基、和杂环烷基C1-6烷氧基；R4选自C1-6卤代烷基、和C1-6氰基烷基；R1、R3和R5均为H。在又一个方面，本专利技术提供一种药物组合物，其包括本专利技术所述的激酶抑制剂、和药学上可接受的载体或赋形剂、以及任选的其它治疗剂。本专利技术还涉及采用本专利技术所述的激酶抑制剂在制备用于抑制酪氨酸激酶RAF和/或RAS活性的药物中的用途，以及在制备用于治疗、预防或改善由酪氨酸激酶RAF和/或RAS活性调节的或者受其影响的或者其中涉及酪氨酸激酶RAF和/或RAS活性本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种激酶抑制剂，包括式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药：/n

【技术特征摘要】
1.一种激酶抑制剂，包括式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药：



其中，
X选自
Y和Z中一个为碳，另一个为氮；
A环选自
R1、R2和R3各自独立地选自H、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6羟基烷氧基、C3-6环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、苯基、吡啶基、苯基C1-6烷氧基、呋喃基C1-6烷氧基、任选地被R6取代的杂环烷基、任选地被R6取代的杂环烷基苯基、任选地被R6取代的杂环烷基羰基、任选地被R6取代的杂环烷基氧基、任选地被R6取代的杂环烷基C1-6烷氧基、任选地被R6取代的杂环烷基C1-6烷酰氨基、C3-6环烷基C1-6烷酰氨基、和C1-6烷基氨基羰基C1-6烷氧基，其中R1、R2和R3不同时为H；
R4和R5各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氰基烷基、和任选地被R6取代的杂环烷基C1-6烷基，且R4和R5不同时为H；
R6独立地选自氧代、C1-6烷基、C2-6烷酰基、C1-6烷基砜基、和C1-6烷基氨基C2-6烷酰基。


2.根据权利要求1所述的激酶抑制剂，其中Y为氮，Z为碳。


3.根据权利要求1所述的激酶抑制剂，其中A环为且R4和R5取代基分别位于苯环的间位和对位。


4.根据权利要求1所述的激酶抑制剂，其中R2和R3为H；且R1选自苯基、吡啶基、任选地被C1-6烷基取代的杂环烷基、任选地被C1-6烷基取代的杂环烷基苯基、任选地被C1-6烷基取代的杂环烷基羰基、杂环烷基氧基、杂环烷基C1-6烷氧基、和C1-6烷基氨基羰基C1-6烷氧基。


5.根据权利要求1所述的激酶抑制剂，其中R1为H；R2选自H、氰基、C1-6烷基、C1-6羟基烷氧基、C3-6环烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、苯基C1-6烷氧基、呋喃基C1-6烷氧基、任选地被R6基团取代的杂环烷基氧基、任选地被R6基团取代的杂环烷基C1-6烷氧基、任选地被C1-6烷基取代的杂环烷基C1-6烷酰氨基、和C1-6烷基氨基羰基C1-6烷氧基，其中R6独立地选自氧代、C2-6烷酰基、C1-6烷基砜基、C1-6烷基氨基C2-6烷酰基；R3选自H和C3-6环烷基C1-6烷酰氨基；且R2和R3不同时为H。


6.根据权利要求1-5中任一项所述的激酶抑制剂，其包括式(Ia)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前体药物：



其中，R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1-5中所定义。


7.根据权利要求6所述的激酶抑制剂，其中
R1选自H、吡啶基、杂环烷基、任选地被C1-6烷基取代的杂环烷基苯基、杂环烷基氧基、杂环烷基C1-6烷氧基、和C1-6烷基氨基羰基C1-6烷氧基；
R2选自H、C1-6烷基、C1-6羟基烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、杂环烷基氧基、和杂环烷基C1-6烷氧基；
R3选自H、和C3-6环烷基C1-6烷酰氨基；
其中R1、R2和R3不同时为H；
R4选自C1-6卤代烷基、和C1-6氰基烷基；
R5选自H、C1-6烷基、和任选地被C1-6烷基取代的杂环烷基C1-6烷基。


8.根据权利要求6所述的激酶抑制剂，其中
R1选自H、3-吡啶基、4...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘青松，刘静，李希祥，王傲莉，齐紫平，刘青旺，蒋宗儒，邹凤鸣，王文超，胡晨，陈程，王黎，
申请(专利权)人：安徽中科拓苒药物科学研究有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34