一种光动力二氧化硅纳米材料@水凝胶复合载药系统、其制备方法及其应用技术方案

本发明专利技术公开了一种光动力二氧化硅纳米材料@水凝胶复合载药系统、其制备方法及其应用，是以二氧化硅纳米材料为内部载药材料，尺寸在100‑120 nm；以水凝胶为外部载药材料，网络尺寸在5μm左右。本方法以席夫碱原理以原位注射的方式在体内形成水凝胶，化学键在弱酸条件下被破坏发生缓慢降解。优先释放外层水凝胶载的抗血管药物CA4P，随后释放内部二氧化硅纳米材料包覆的DOX，实现联合用药。此外，该材料还具有NIR激发的光动力治疗效果。综上所述，该复合载药系统同时兼具了可注射、可降解、可顺序释药、可光动力治疗的特点。通过顺序释放联合光动力的多模式，可有效抑制实体瘤（如乳腺癌、肝癌、宫颈癌等）肿瘤组织的生长。

【技术实现步骤摘要】
一种光动力二氧化硅纳米材料@水凝胶复合载药系统、其制备方法及其应用
本专利技术属于复合材料医学应用领域，具体涉及一种载药的二氧化硅纳米材料@席夫碱水凝胶复合材料DOX-CA4P@Gel及其制备方法和应用。
技术介绍
水凝胶是由大量的水分和相互交联的高分子组成，高度的含水量（70-99%）使其非常接近生物组织，这使水凝胶具有很好的生物相容性和装载亲水性药物的能力，目前设计的可注射水凝胶大多用作包载亲水性药物。但由于水凝胶的三维网络较大（微米级），因此极易发生药物突释。基于此，目前已有大量研究集中于复合水凝胶（水凝胶包水凝胶，水凝胶包前药，水凝胶包微球，水凝胶包脂质等）。为了克服单一治疗方法的局限性，目前多采用联合治疗的方法。其中联合化疗中的“A+策略”成为研究热点，具体是指抗血管生成药物（康普瑞汀CA4P、贝伐珠单抗、沙利度胺）与抗细胞增殖药物（阿霉素DOX、紫杉醇PTX、环磷酰胺、氟脲嘧啶）联用。为了降低药物使用剂量，设计实现该策略中两种药物的顺序释放成为有效实施措施。综合考虑肿瘤组织的微环境，酸条件敏感的溶剂效应、席夫碱键和π-π键成为主要释药方式。尽管如此，通过单次给药的治疗效果有限仍不能显著抑制肿瘤组织的生长。众所周知光动力疗法是治疗多种实体恶性肿瘤和某些良性病变的一项技术，具有一些重要优点（创伤性小、毒性低微、选择性好、可重复治疗、可姑息治疗），恰可补偿常规手段的不足之处。其中，NIR通过深层组织穿透的光动力治疗效果最为显著。目前已有文献报道基于PLGA微球、壳聚糖或共嵌段生物大分子制备具有药物顺序释放性能的水凝胶，但未能辅助联用光动力疗法，不能通过多种治疗方式的联用提高载药体系在纳米医学上的应用。
技术实现思路
为了克服现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种光动力二氧化硅纳米材料@水凝胶复合载药系统，可以达到药物的顺序释放，它同时具有NIR激发的光动力治疗效果，在单次给药的基础上极大地提高药物治疗效果。本专利技术的另一个目的在于，提供一种光动力二氧化硅纳米材料@水凝胶复合载药系统的制备方法，操作简单，过程易于控制。本专利技术的再一个目的在于提供一种光动力二氧化硅纳米材料@水凝胶复合载药系统的应用，通过瘤内注射的方式，在体内原位形成水凝胶载药复合体DOX-CA4P@Gel。通过利用化疗药物的顺序释放联合光动力的多模式治疗效果，可有效抑制实体瘤（如乳腺癌、肝癌、宫颈癌等）组织的生长。本专利技术的目的可以通过以下措施达到：一种光动力二氧化硅纳米材料@水凝胶复合载药系统，包括：内部二氧化硅纳米载药材料以及外部水凝胶载药材料；二氧化硅纳米载药材料尺寸在100-120nm；水凝胶载药材料尺寸在5μm左右。具体而言，以抗血管生成药物康普瑞丁磷酸二钠(以下简称：CA4P)和抗细胞增殖药物阿霉素（英文名：Doxorubicin，又称：多柔比星，以下简称：DOX）为模拟药物，构建DOX-CA4P@Gel载药体系。内部二氧化硅纳米载药材料利用酸敏感的溶剂效应包载DOX，外部水凝胶载药材料包载亲水性药物CA4P，在弱酸条件下药物的顺序释放，优先释放CA4P，缓慢释放DOX，实现联合给药。该光动力二氧化硅纳米材料@水凝胶复合载药系统的制备过程，涉及两个反应：（1）醛基（由氧化葡聚糖提供）和氨基（由卟啉衍生物、壳聚糖提供）之间的反应；（2）醛基（由氧化葡聚糖提供）和氨基（由氨基化二氧化硅纳米材料提供）之间的反应。具体而言，制备方法如下：步骤1、氧化葡聚糖的制备（参考文献《ActaBiomaterialia》26（2015）236-248）步骤2、富含氨基的二氧化硅纳米材料的制备将水溶液、乙醇及氨水混合后，加入硅酸四乙酯溶液反应，得到致密二氧化硅纳米颗粒混悬液；取十六烷基三甲基氯化铵和三乙醇胺溶液在水中分散后，加入混悬液中，缓慢加入正硅酸四乙酯继续反应，然后加入碳酸钠进行蚀刻反应，得到富含硅醇基的二氧化硅纳米材料。高温加入3-氨丙基三甲氧基硅烷于上述溶液中反应，得到富含氨基的二氧化硅纳米材料。步骤3、光动力二氧化硅纳米材料@水凝胶复合载药系统的制备以步骤1制备的氧化葡聚糖作为富含醛基的大分子化合物，加入壳聚糖和富含氨基的卟啉衍生物，加入步骤2制备的富含氨基的二氧化硅纳米材料中，制备得到光动力二氧化硅纳米材料@水凝胶复合载药系统。常温反应为溶胶状态，36-37℃反应为凝胶状态。步骤4、载药的包载二氧化硅纳米材料的席夫碱水凝胶的制备（1）、在避光条件下，将DOX溶解于水形成DOX水溶液（浓度1mg/ml），与步骤2制备的富含氨基的二氧化硅纳米材料混悬液按1:1的体积比混合，在pH=8.5条件下避光搅拌48h，制备载DOX的二氧化硅纳米材料。（2）、将步骤4（1）制备的载DOX的二氧化硅纳米材料与卟啉衍生物（1mg/ml）以1:5（体积比）混匀，备用；（3）、将抗血管生成药物CA4P的水溶液（10mg/ml）与步骤1制备的的氧化葡聚糖的水溶液（10mg/ml）以1:5体积比混匀。（4）、避光条件下，将步骤4（2）的混合物、步骤4（3）的混合物、壳聚糖的乙酸水溶液（33mg/ml）以体积比1:1:1在低温下制备载药水凝胶。所得水凝胶，在常温为溶胶状态，36-37℃为凝胶状态。有益效果：（1）载药能力良好，二氧化硅对于DOX的载药量为60-75mg/100mg，二氧化硅@水凝胶复合材料对于DOX的载药量为0.20-0.35mg/100mg，二氧化硅@水凝胶复合材料对于CA4P的载药量为1.20-1.80mg/100mg（2）在弱酸条件下具有良好的降解能力，实现在弱酸条件下药物的顺序释放（优先释放CA4P，缓慢释放DOX），可应用于肿瘤组织特殊的微环境（pH=5.2-6.4）下，提高药物联合化疗效果。（3）本专利技术所得水凝胶在近红外光照作用下具有良好的光动力潜能。通过该联合给药制剂，可有效抑制实体瘤（乳腺癌、肝癌、宫颈癌等）肿瘤组织的生长。（4）整体而言，本专利技术所制备的复合载药系统同时兼具了可注射、可降解、可顺序释药、可光动力治疗的能力。通过利用化疗药物的顺序释放联合光动力的多模式治疗效果，可有效抑制实体瘤（如乳腺癌、肝癌、宫颈癌等）肿瘤组织的生长。附图说明图1是二氧化硅纳米材料（1-a）、水凝胶（1-b）、复合材料电镜图（1-c/d）；图2是DOX-CA4P@Gel顺序释放药物图；图3为细胞产生单线态氧引起的荧光成像图；图4是治疗周期下各组小鼠体重和肿瘤体积变化趋势图。具体实施方式实施例1氧化葡聚糖的制备（参考文献《ActaBiomaterialia》26（2015）236-248）（1）以30ml去离子水溶解1g葡聚糖（W=70KD），避光条件取1g高碘酸钠溶于5ml去离子水中，在完全溶解的条件下于避光条件下缓慢加入葡聚糖溶液中反应。至反应饱和时，用0.5ml乙二醇终止反应本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种光动力二氧化硅纳米材料@水凝胶复合载药系统，其特征在于，包括：内部二氧化硅纳米载药材料以及外部水凝胶载药材料；二氧化硅纳米载药材料尺寸在100-120 nm；水凝胶载药材料尺寸在5 μm左右。/n

【技术特征摘要】
1.一种光动力二氧化硅纳米材料@水凝胶复合载药系统，其特征在于，包括：内部二氧化硅纳米载药材料以及外部水凝胶载药材料；二氧化硅纳米载药材料尺寸在100-120nm；水凝胶载药材料尺寸在5μm左右。


2.权利要求1所述的一种光动力二氧化硅纳米材料@水凝胶复合载药系统的制备方法，其特征在于，步骤如下：
步骤1、氧化葡聚糖的制备；
步骤2、富含氨基的二氧化硅纳米材料的制备；
将水溶液、乙醇及氨水混合后，加入硅酸四乙酯溶液反应，得到致密二氧化硅纳米颗粒混悬液；取十六烷基三甲基氯化铵和三乙醇胺溶液在水中分散后，加入混悬液中，缓慢加入正硅酸四乙酯继续反应，然后加入碳酸钠进行蚀刻反应，得到富含硅醇基的二氧化硅纳米材料；
高温加入3-氨丙基三甲氧基硅烷于上述溶液中反应，得到富含氨基的二氧化硅纳米材料；
步骤3、光动力二氧化硅纳米材料@水凝胶复合载药系统的制备
以步骤1制备的氧化葡聚糖作为富含醛基的大分子化合物，加入壳聚糖和富含氨基的卟啉衍生物，加入步骤2制备的富含氨基的二氧化硅纳米材料中，制备得到光动力二氧化硅纳米材料@水凝胶复合载药系统；
常温反应为溶胶状态，36-37℃反应为凝胶状态。


3.权利要求1所述的一种光动力二氧化硅纳米材料@水凝胶复合载药系统的制备方法，其特征在于，所述的卟啉衍生物为（5,1,15,20）-四（4-氨基苯基）卟啉。


4.权利要求1所述的光动力二氧化硅纳米材料@水凝胶复合载药系统的应用，其特征在于，以抗血管生成药物DOX、抗...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨冬芝，仲园园，郭鹏越，马云苏，钱春彤，许黄黄，
申请(专利权)人：徐州医科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32