MENIN-MLL相互作用的外型-氮杂螺抑制剂制造技术

提供了具有式(I)的化合物，包含此类化合物的药物组合物，以及它们作为menin/MLL蛋白质/蛋白质相互作用抑制剂用于治疗如下疾病：如，癌症、骨髓增生异常综合症(MDS)和糖尿病的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】MENIN-MLL相互作用的外型-氮杂螺抑制剂
本专利技术涉及用于在哺乳动物中进行治疗和/或预防的药物试剂，包含此类化合物的药物组合物，以及它们作为menin/MLL蛋白质/蛋白质相互作用抑制剂用于治疗如下疾病：例如，癌症、骨髓增生异常综合症(MDS)和糖尿病的用途。
技术介绍
影响混合谱系白血病基因(MLL；MLL1；KMT2A)的染色体重排导致所有年龄组的侵袭性急性白血病，并且仍然主要表现为强调迫切需要新颖治疗方法的不治之症。携带这些MLL染色体易位的急性白血病代表淋巴、骨髓或双表型疾病，并且在成人急性白血病中占5％至10％，并且在婴儿中占大约70％(Marschalek，BrJHaematol2011.152(2),141-54；Tomizawa等人，PediatrBloodCancer[儿科血液与癌症]2007.49(2),127-32)。MLL是在赖氨酸4(H3K4)上甲基化组蛋白H3并在多蛋白复合物中起作用的组蛋白甲基转移酶。使用Mll1的可诱导的功能丧失等位基因表明，Mll1在维持造血干细胞(HSC)和发育B细胞中起重要作用，尽管其组蛋白甲基转移酶活性对于造血是非必要的(Mishra等人，CellRep[细胞报告]2011.7(4),1239-47)。迄今已报道MLL与多于60种不同配偶体进行融合，并与白血病的形成/进展有关(Meyer等人,Leukemia[白血病]2013.27,2165-2176)。有趣的是，MLL的SET(Su(var)3-9，zeste的增强子和trithorax)结构域不保留在嵌合蛋白中，而是被融合配偶体替换(Thiel等人,Bioessays[生物学分析]2012.34,771-80)。通过融合配偶体募集染色质修饰酶如Dot1L和/或pTEFb复合物导致包括作为最突出的HOXA基因(例如HOXA9)和HOX辅因子MEIS1的MLL靶基因的增强的转录和转录延伸。这些基因的异常表达反过来又阻断造血分化并增强增殖。由多发性内分泌肿瘤1型(MEN1)基因编码的menin被普遍表达，并且主要位于细胞核中。已经显示与许多蛋白质相互作用，并且因此涉及多种细胞过程。对menin最佳理解的功能是其作为MLL融合蛋白的致癌辅因子的作用。Menin与保留在所有融合蛋白、MBM1(menin结合基序1)和MBM2中的MLL的N端片段内的两种基序相互作用(Thiel等人,Bioessays[生物测定]2012.34,771-80)。Menin/MLL相互作用导致了用于晶状体上皮衍生的生长因子(LEDGF)的新的相互作用表面的形成。尽管MLL直接与LEDGF结合，但是menin对于MLL和LEDGF之间稳定的相互作用以及经由LEDGF的PWWP结构域的MLL复合物的基因特异性染色质募集是必须的(Cermakova等人,CancerRes[癌症研究]2014.15,5139-51；Yokoyama&Cleary,CancerCell[癌症细胞]2008.8,36-46)。此外，许多遗传学研究已经显示，menin是严格要求通过MLL融合蛋白进行致癌性转化，表明menin/MLL相互作用是有吸引力的治疗靶。例如，Men1的条件性缺失预防异位表达MLL融合的骨髓祖细胞中的白血病发生(Chen等人,ProcNatlAcadSci[美国国家科学院院刊]2006.103,1018-23)。类似地，通过功能缺失突变的menin/MLL融合相互作用的遗传破坏消除了MLL融合蛋白的致癌特性，阻断了体内白血病的发展，并释放了MLL转化的白血病母细胞的分化阻滞。这些研究还表明，要求menin通过MLL融合蛋白维持HOX基因表达是必需的(Yokoyama等人,Cell[细胞]2005.123,207-18)。另外，已经开发了表明这种蛋白/蛋白相互作用的药物性的menin/MLL相互作用的小分子抑制剂，并且还证明了在AML的临床前模型中的功效(Borkin等人,CancerCell[癌症细胞]2015.27,589-602；Cierpicki和Grembecka,FutureMedChem[未来医药化学]2014.6,447-462)。连同在正常造血期间，menin不是MLL1的必需辅因子(Li等人,Blood[血液]2013.122,2039-2046)的观察结果一起，这些数据证实了menin/MLL相互作用的破坏用于治疗MLL重排的白血病和其他具有活性HOX/MEIS1基因标记的癌症是有希望的新治疗方法。例如，在MLL基因的5'区域内的内部部分串联重复(PTD)代表主要发生在从头性和继发性AML以及骨髓发育不良综合征中的另一个主要畸变。尽管MLL-PTD的分子机制和生物学功能尚未得到充分的了解，但影响menin/MLL相互作用的新治疗靶向策略也可证明在MLL-PTD相关的白血病治疗中有效。此外，已经示出去势抗性前列腺癌依赖于menin/MLL相互作用(Malik等人,NatMed[自然医学杂志]2015.21,344-52)。若干参考文献描述了靶向menin-MLL相互作用的抑制剂：WO2011029054，JMedChem[医药化学杂志]2016,59,892-913描述了噻吩并嘧啶和苯二氮卓衍生物的制备；WO2014164543描述了噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶衍生物；NatureChemicalBiology[自然化学生物学]2012年3月,8,277-284和Ren,J.等人BioorgMedChemLett[生物有机和药物化学通讯](2016),26(18),4472-4476描述了噻吩并嘧啶衍生物；JMedChem[医药化学杂志]2014,57,1543-1556描述了羟基-和氨甲基哌啶衍生物；FutureMedChem[未来医药化学]2014,6,447-462综述了小分子和模拟肽化合物；WO2016/195776描述了呋喃并[2,3-d]嘧啶、9H-嘌呤、[1,3]噁唑并[5,4-d]嘧啶、[1,3]噁唑并[4,5-d]嘧啶、[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶、噻吩并[2,3-b]吡啶和噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物；并且WO2016/197027描述了5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶、吡啶并[2,3-d]嘧啶和喹啉衍生物；以及WO2016040330描述了噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶化合物。WO2017192543描述了作为Menin抑制剂的哌啶。WO2017112768、WO2017207387、WO2017214367、WO2018053267和WO2018024602描述了menin-MLL相互作用的抑制剂。WO2017161002和WO2017161028描述了menin-MLL的抑制剂。WO2018050686、WO2018050684和WO2018109088描述了menin-MLL相互作用的抑制剂。专利技术说明本专利技术涉及新颖的具有式(I)的化合物，以及其互变异构体和立体异构形式，其中R1选自由以下本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式(I)的化合物/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171220 CN PCT/CN2017/117536;20180615 CN PCT/CN201.一种具有式(I)的化合物



或其互变异构体或立体异构形式，其中
R1选自由以下组成的组：CH3、CH2F、CHF2和CF3；
Y1是N或CRy；
当Y1代表N时，R2选自由以下组成的组：氢、CH3、-OCH3、-NH2和-NH-CH3；
当Y1代表CRy时，R2是氢；
Ry选自由以下组成的组：氢，氰基和任选地被羟基、-O-C1-4烷基或-O-C3-6环烷基取代的C1-4烷基；
Y2是CH2或O；
A是共价键或-CR15aR15b-；
R15a和R15b各自独立地选自由以下组成的组：氢或C1-4烷基；
Q是氢或任选地被苯基取代的C1-4烷基；
--L-R3选自(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)：
(a)--L-R3是-NRAR1A，其中
RA选自由以下组成的组：氢；环丙基；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟和-CN；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR3a和-NR4aR4aa；
R1A选自由以下组成的组：任选地被一个、两个或三个氟取代基取代的C1-6烷基；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-6烷基：-OR1a和-NR2aR2aa，
其中R1a、R2a、R2aa、R3a、R4a和R4aa各自独立地选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基和环丙基；
或
(b)L选自由以下组成的组：-N(RB)-、-N(RB)-CR1BR1BB-、和-(NRB)-CHR1B-CHR2B-；并且R3选自由以下组成的组：Ar；Het1；Het2；Het3；R17；和7元至10元饱和螺碳二环系统；其中
RB选自由以下组成的组：氢；环丙基；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟和-CN；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR1b和-NR2bR2bb；其条件是当R3是R17时，RB是氢；
其中
R1b、R2b和R2bb各自独立地选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基和环丙基；
R1B选自由以下组成的组：氢；卤代；C3-6环烷基；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、羟基和-CN；被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR4B和-NR5BR5BB；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；并且R1BB选自由以下组成的组：氢和甲基；或R1B和R1BB连同它们所附接的碳一起形成C3-6环烷基或含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；
R2B选自由以下组成的组：氢；-OR6B；-NR7BR7BB；CF3，任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN、-OR4B和-NR5BR5BB；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；其中
R4B、R5B、R5BB、R6B、R7B和R7BB各自独立地选自由以下组成的组：氢；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN和-C(＝O)NR9BR9BB；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR10B和-NR11BR11BB；其中
R9B、R9BB、R10B、R11B和R11BB各自独立地选自由以下组成的组：氢；C1-4烷基；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；
或
(c)--L-R3选自由以下组成的组：-N(RC)-COR5C；和-N(RC)-SO2-R13C，其中
RC选自由以下组成的组：氢；环丙基；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟和-CN；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR1c和-NR2cR2cc；
R5C和R13C各自独立地选自由以下组成的组：氢；Ar；Het1；Het2；Het3；R17；7元至10元饱和螺碳二环系统；和任选地被-NR2cR2cc、Ar、Het1或Het2取代的C1-4烷基；其中
R1c、R2c和R2cc各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；
或
(d)L选自-N(RD)-CR1DR1DD-和-N(RD)-CR1DR1DD-CR2DR2DD-；其中
RD选自由以下组成的组：氢；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟和-CN；和被选自以下的取代基取代的C2-4烷基：-OR1d和-NR2dR2dd；其中
R1d、R2d和R2dd各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；
R1D、R1DD、R2D和R2DD各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；并且
R3选自由以下组成的组：其中
R3D、R4D和R5D各自独立地选自由以下组成的组：任选地被-OH、-OC1-6烷基或-NH2取代基取代的C1-6烷基；
或
(e)--L-R3是其中
RE选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；
R1E选自由以下组成的组：氢、氟和C1-4烷基；并且
R2E选自由以下组成的组：氟、-OC1-4烷基和任选地被1、2或3个氟取代基取代的C1-4烷基；或R1E和R2E与相同的碳原子结合并一起形成C3-5环烷基或C-连接的含有氧原子的4元至6元杂环基；并且
R3E选自由以下组成的组：氢；任选地被氟或-CN取代基取代的C1-4烷基；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR4E和-NR5ER5EE；其中
R4E、R5E和R5EE各自独立地选自由以下组成的组：氢；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN和-C(＝O)NR6ER6EE；被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR7E和-NR8ER8EE；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；其中
R6E、R6EE、R7E、R8E和R8EE各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；
或
(f)--L-R3是基团



Ar是任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个、两个或三个取代基取代的苯基：卤代、-CN、-OR4、-NR5R5’、-C(＝O)NR5R5’、Het4、-O-Het4、-NR5-Het4、-C(＝O)-Het4、-S(＝O)2-Het4、-S(＝O)2-NR5R5’、-S(＝O)2-C1-4烷基、R14、CF3、任选地被-CN取代的C3-5环烷基、和任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个或两个取代基取代的C1-4烷基：氟、Het4、-CN、-OR6、-NR7R7’、-S(＝O)2-C1-4烷基和-C(＝O)NR8R8’；
Het1是选自由以下组成的组的单环杂芳基：吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，4-或5-噻唑基，异噻唑基，和异噁唑基；其各自可以任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个、两个或三个取代基取代：卤代、-CN、-OR4、-NR5R5’、-C(＝O)NR5R5’、-C(＝O)-Het4和任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN、-OR6、Het2、-NR7R7’和-C(＝O)NR8R8’；并且
Het2是任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个、两个或三个取代基取代的非芳香族杂环基：卤代、-CN、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)Ar、-C(＝O)Het1、-C(＝O)Het2、-OR4、-NR5R5’和任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN、-OR6、-NR7R7’、R12和-C(＝O)NR8R8’；
其中
R12是含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；
R4、R5、R5'、R6、R7、R7'、R8和R8'各自独立地选自由以下组成的组：氢；-C(＝O)-C1-4烷基；-S(＝O)2-C1-4烷基；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN、-C(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、R11”、R16和-C(＝O)NR9R9’；
被三个氟原子取代的C1-4烷基；和
被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR10和-NR11R11’；其中
R9、R9’、R10、R11、R11’和R11”各自独立地选自由以下组成的组：氢；C1-4烷基；-S(＝O)2-C1-4烷基；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基，其中所述杂环基任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个、两个或三个取代基取代：-S(＝O)2-C1-4烷基、卤代、氰基和任选地被-O-C1-4烷基取代的C1-4烷基；
R16是含有至少一个N原子和任选地一个选自氮、氧和硫的另外的杂原子的N-连接的4元至7元非芳香族杂环基，其中所述杂环基任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个、两个或三个取代基取代：-S(＝O)2-C1-4烷基、卤代、氰基和任选地被-O-C1-4烷基取代的C1-4烷基；
R14是含有至少一个氮原子和任选地1、2或3个各自独立地选自氮、氧和硫的另外的杂原子的5元单环杂芳基；
Het3选自由以下组成的组：式(b-1)和(b-2)：



环B是苯基；
X1代表CH2、O或NH；
X2代表NH或O；
X3代表NH或O；
X4代表CH或N；
X5代表CH或N；
其中在(b-1)或(b-2)的5元环中的一个C原子或一个N原子，包括在X1、X2、X3、X4和X5的定义中的适合的C原子和N原子，可以被一个或当可能时被两个C1-4烷基基团取代，所述基团任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个、两个或三个取代基取代：卤代、氰基、-C(＝O)NR5R5’和Het4；
Het4是含有至少一个氮、氧或硫原子的4元至7元非芳香族杂环基，其中所述杂环基任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个、两个或三个取代基取代：卤代、-CN、氧代、-C(＝O)NR5R5’、-O-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基和任选地被-O-C1-4烷基取代的C1-4烷基；
R17是任选地被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代的C3-6环烷基：卤代、-CN、-OR4、-NR5R5’、-C(＝O)NR5R5’和任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN、-OR6、-NR7R7’和-C(＝O)NR8R8’；
n1、n2和m1各自独立地选自1和2；
m2是0或1；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。


2.如权利要求1所述的化合物，其中
R1选自由以下组成的组：CH3、CH2F、CHF2和CF3；
Y1是N或CRy；
当Y1代表N时，R2选自由以下组成的组：氢、CH3、-OCH3、-NH2和-NH-CH3；
当Y1代表CRy时，R2是氢；
Ry选自由以下组成的组：氢，氰基和任选地被羟基、-O-C1-4烷基或-O-C3-6环烷基取代的C1-4烷基；
Y2是CH2或O；
A是共价键或-CR15aR15b-；
R15a和R15b各自独立地选自由以下组成的组：氢或C1-4烷基；
Q是氢或任选地被苯基取代的C1-4烷基；
--L-R3选自(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)：
(a)--L-R3是-NRAR1A，其中
RA选自由以下组成的组：氢；环丙基；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟和-CN；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR3a和-NR4aR4aa；
R1A选自由以下组成的组：任选地被一个、两个或三个氟取代基取代的C1-6烷基；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-6烷基：-OR1a和-NR2aR2aa，
其中R1a、R2a、R2aa、R3a、R4a和R4aa各自独立地选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基和环丙基；
或
(b)L选自由以下组成的组：-N(RB)-、-N(RB)-CR1BR1BB-和-(NRB)-CHR1B-CHR2B-；并且R3选自由以下组成的组：Ar；Het1；Het2；Het3；和7元至10元饱和螺碳二环系统；其中
RB选自由以下组成的组：氢；环丙基；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟和-CN；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR1b和-NR2bR2bb；其中
R1b、R2b和R2bb各自独立地选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基和环丙基；
R1B选自由以下组成的组：氢；卤代；C3-6环烷基；
任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、羟基和-CN；被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR4B和-NR5BR5BB；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；并且R1BB选自由以下组成的组：氢和甲基；或R1B和R1BB连同它们所附接的碳一起形成C3-6环烷基或含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；
R2B选自由以下组成的组：氢；-OR6B；-NR7BR7BB；CF3，任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN、-OR4B和-NR5BR5BB；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；其中
R4B、R5B、R5BB、R6B、R7B和R7BB各自独立地选自由以下组成的组：氢；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN和-C(＝O)NR9BR9BB；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR10B和-NR11BR11BB；其中
R9B、R9BB、R10B、R11B和R11BB各自独立地选自由以下组成的组：氢；C1-4烷基；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；...

【专利技术属性】
技术研发人员：戴学东，OAG凯罗勒，DJ克罗斯基，蔡伟，付利强，孔令龙，刘颖涛，万昭奎，B莫什豪泽原姓赫尔克特，V潘德，JP爱德华兹，AN帕特里克，PR安格博德，VS彭赛列，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时;BE