用于增强粘膜表面处活性剂运输的低渗水凝胶配制物制造技术

低渗胶凝媒剂被用作药物的增溶剂并且被用作向粘膜组织持续递送药物的手段。较高浓度的增溶药物会增强药物向身体组织中的渗透，而低渗胶凝媒剂会进一步改善药物在较大表面积上的分布，从而增加吸收和持续释放，从而减少副作用并延长作用的持续时间。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于增强粘膜表面处活性剂运输的低渗水凝胶配制物相关申请的交叉引用本申请主张2017年12月8日提交的美国临时申请第62/596,578号和2018年2月7日提交的美国临时申请第62/627,559号的权益和优先权，该等申请以全文引用的方式由此并入本文中。关于联邦政府资助的研究或开发的声明本专利技术是在政府支持下以由美国国立卫生研究院(theNationalInstitutesofHealth)授予的授权号R01DK107806制作的。政府对本专利技术享有某些权利。
本专利技术的领域一般在于用于增强药物递送，确切地说粘膜表面处药物递送的配制物。
技术介绍
粘膜是作为例如口腔、肠道、子宫、阴道、结肠、肛管、气管、肺脏、膀胱等的各种体腔的衬里的膜。如本文所使用，皮肤可以被视为粘膜表面。粘膜由上皮本身以及紧靠地位于上皮下方的称为固有层的支架疏松结缔组织组成。支撑粘膜的较深层结缔组织称为粘膜下层。在胃肠道中在介于粘膜与粘膜下层之间的边界处存在薄平滑肌层，即粘膜肌层。身体的粘膜表面选择性地可渗透。例如口腔和胃肠道粘膜炎的粘膜屏障损伤是细胞减少性癌症疗法和放射线疗法后的常见并发症(Sonis等人,《癌症副刊(CancerSupplement)》,100(9):1995-2023,2004)。一些衣壳病毒可以像通过水一样快速地扩散通过粘液并且由此渗透到上皮，即使其必须‘逆流’扩散通过正在被连续地分泌的粘液。这些病毒小于粘液网孔间距(mucusmeshspacing)并且具有不粘附到粘液的表面(ConeR.A.,《高级药物递送综述(Adv.DrugDelivRev)》,61(2):75-85,2009)。举例来说，妇女不成比例地感染HIV，这部分归因于缺乏女性受控预防方法(Ndesendo等人,《AAPS药学科技(AAPSPharmSciTech)》,9:505-520,2008)。用于保护妇女以防阴道HIV传播的易于施用的严谨有效方法可以预防全世界成百上千万的感染。然而，在性交和分娩期间适应扩张的阴道褶皱或“皱襞”通常因腹内压而折叠，使得这些褶皱的表面不易获取药物和药物载剂(Alexander等人,《性传播疾病(SexTransmDis)》,29:655-664,2004)。甚至在模拟性交之后在阴道皱襞中的不良分布已被提出为无法保护易受感染的阴道表面的关键因素。已证实在整个易受影响靶表面上的分布对于预防和治疗感染具有重要性。另外，为了提高使用者可接受性，递送到阴道的药物应当以有效浓度保留在阴道中很长一段时间。实现持续局部药物浓度具有挑战性，这是因为阴道上皮对小分子具有高度可渗透性并且还因为可溶性药物剂型(凝胶、乳膏)可以通过腹内压和步行来排出。最后，药物递送方法必须对阴道上皮安全且无毒。阴道剂型的分布、保留和安全概况改善可以引起功效实质性提高和由大大无效的子宫颈阴道感染和疾病全身性治疗造成的副作用减少(ThigpenT.《癌症杂志(CancerJ.)》9:245-432,2003；Robinson等人,《妇产科学(ObstetGynecol)》,99:777-784,2002)。向身体粘膜表面的持续药物递送可能会改善许多疾病的治疗和预防，仅举几例，该等疾病包括性传播感染、炎症性肠病、肺部炎症和退化性眼睛病况。使用传统可溶性剂型实现持续预防性或治疗性药物浓度仍然具有挑战性，这归因于药物的降解、快速排出和快速全身性吸收。迫切需要为病原体进入提供物理屏障的用于递送到粘膜表面的组合物。此外，对于提供预防剂、治疗剂或诊断剂在粘膜表面处的保留和缓释的用于粘膜递送的组合物存在未满足的需求。因此，本专利技术的目的在于提供充当病原体向粘膜中运输的屏障的对粘膜表面具有更高功效和安全性的用于活性剂递送的改良组合物。本专利技术的另一个目的在于提供允许预防剂、治疗剂或诊断剂在粘膜表面处的保留和缓释的用于递送到粘膜表面的改良组合物。本专利技术的又另一个目的在于提供制造用于递送到粘膜表面的改良组合物的方法。
技术实现思路
低渗胶凝媒剂用作具有较低水溶性的药物的增溶剂。这种方法与使用纳米颗粒或纳米晶体以改善疏水性药物的溶解度(solubility/dissolution)形成对比。增溶药物会增强粘膜渗透，而低渗胶凝媒剂会进一步改善分布和渗透。许多药物具有最低水溶性，这限制其递送到粘膜表面。在热敏性胶凝媒剂中增溶药物改善在低渗地施用时局部递送的药物的分布、保留和渗透。已经开发出水凝胶形成聚合物，优选地泊洛沙姆(poloxamer)(由通过例如聚(环氧乙烷)的聚氧乙烯的两个亲水链侧接的例如聚(环氧丙烷)的聚氧丙烯的中心疏水链构成的非离子三嵌段共聚物)的低渗配制物以用于增强治疗剂、诊断剂、预防剂或其它药剂向上皮组织，尤其具有粘膜涂层的上皮组织的递送。聚合物是在低渗溶液中以低于其正常临界胶凝浓度(CGC)的浓度施用。通常，以其CGC施用到阴道或结肠直肠中的泊洛沙姆凝胶在内腔中形成凝胶“塞”。相比之下，来自低于CGC的低渗地施用的泊洛沙姆溶液的流体被上皮表面吸收，将泊洛沙姆汲取到粘液层中并面向上皮，其随后在该位置变得足够浓集以胶凝，由此增强并促进药剂递送到上皮细胞。当泊洛沙姆在组织/粘膜界面处浓集时，其与粘液混合并面向上皮表面胶凝。内源性粘蛋白含糖聚合物影响包括以下的低渗胶凝剂的胶凝性质：胶凝所需的胶凝剂浓度和所得凝胶/粘蛋白混合物的孔隙结构。在阴道和结肠直肠施加之后，低渗胶凝媒剂涂覆包括褶皱的上皮。研究证实这些低渗聚合物凝胶配制物用于药物递送，尤其通过粘膜上皮的优点。附图说明图1是通过溶剂蒸发法增溶疏水性药物(例如环孢素A或布地奈德(budesonide))的方案。图2是通过珠粒碾磨法增溶疏水性药物(例如莫西沙星(moxifloxacin))的方案。图3是通过透析法增溶疏水性药物(例如环孢素A或溴莫尼定(brimonidine))的方案。图4是通过溶剂蒸发法增溶疏水性药物(例如布林佐胺(brinzolamide))的方案。图5A是示出在单滴滴剂之后12小时各种浓度的PluronicF127(10％、12％、15％和18％)对健康兔眼睛中的环孢素诱导的泪液产生的累积增加的作用的图式。图5B是在5次日剂量的gelCsA、不含药物的凝胶媒剂(gelCsA媒剂)、Restasis、Restasis媒剂(Endura)或无治疗(未被治疗)中的每一次之后10小时健康兔眼睛中的泪液产生的图式。图5C和图5D是示出在经8小时时段施用被配制成gelCsA(低渗)、gelCsA(等渗)、gelCsA(常规)或Restasis的环孢素滴眼剂之后大鼠角膜组织(图5C)和结膜组织(图5D)中的环孢素浓度的线图。图6A和图6B是示出随不同治疗的时间(以小时为单位)而变的眼内压变化的线图。图6A是示出当用被配制成常规(18％F127)胶凝材料或被配制成呈较低浓度(12％F127)的低渗或等渗胶凝材料的gelBRZ治疗时经8小时时段的眼内压变化的图式。图6B是示出当用低渗g本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于递送治疗剂、预防剂、诊断剂或营养剂的配制物，所述配制物包含：/n治疗剂、预防剂、营养剂或诊断剂，/n用于施加到粘膜组织或皮肤的凝胶形成聚合物，其被配制成使得其浓度低于所述聚合物在等渗条件和介于室温与体温之间的温度(约25℃到约37℃)下的临界凝胶浓度(CGC)，以及/n赋形剂，从而形成适用于向有需要的个体递送的所述聚合物的药学上可接受的低渗配制物。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171208 US 62/596,578;20180207 US 62/627,5591.一种用于递送治疗剂、预防剂、诊断剂或营养剂的配制物，所述配制物包含：
治疗剂、预防剂、营养剂或诊断剂，
用于施加到粘膜组织或皮肤的凝胶形成聚合物，其被配制成使得其浓度低于所述聚合物在等渗条件和介于室温与体温之间的温度(约25℃到约37℃)下的临界凝胶浓度(CGC)，以及
赋形剂，从而形成适用于向有需要的个体递送的所述聚合物的药学上可接受的低渗配制物。


2.根据权利要求1所述的配制物，其呈干燥形式或液体形式。


3.根据权利要求1至2中任一权利要求所述的配制物，其中所述凝胶形成聚合物是热敏性凝胶形成聚合物。


4.根据权利要求3所述的配制物，其中所述热敏性凝胶形成聚合物具有低于30℃、优选地低于21℃的较低临界溶液温度。


5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的配制物，其中所述聚合物是泊洛沙姆(poloxamer)。


6.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的配制物，其中所述聚合物以及赋形剂在选自由以下组成的组的粘膜表面或上皮表面上形成凝胶：口腔表面、咽部表面、食管表面、肺部表面、眼表面、耳表面、鼻表面、颊表面、舌表面、阴道表面、子宫颈表面、泌尿生殖道表面、消化道表面、肛门直肠表面和皮肤表面。


7.根据权利要求6所述的配制物，其中所述上皮表面是在眼睛上面或里面。


8.根据权利要求1至7中任一权利要求所述的配制物，其中所述药剂是水溶性的。


9.根据权利要求1至7中任一权利要求所述的配制物，...

【专利技术属性】
技术研发人员：L·恩塞恩，J·哈尼斯，A·戴特，Y·C·金，
申请(专利权)人：约翰霍普金斯大学，
类型：发明
国别省市：美国;US