恩西德尼的制备方法技术

本发明专利技术揭示了一种恩西德尼(Enasidenib)的制备方法，其步骤包括：6‑(6‑三氟甲基‑2‑基)‑1,3,5‑三嗪‑2,4‑二酮依次与1‑氨基‑2‑甲基‑2‑丙醇和2‑三氟甲基‑4‑氨基吡啶发生缩合反应生成目标化合物恩西德尼(I)。该制备方法工艺简洁，条件温和，安全环保，为工业化生产提供了一条新途径。

【技术实现步骤摘要】
恩西德尼的制备方法
本专利技术属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备
，特别涉及一种抗肿瘤药恩西德尼的制备方法。
技术介绍
恩西德尼(Enasidenib)是由新基与AgiosPharmaceuticals共同研发的一种异柠檬酸脱氢酶抑制剂。该药于2017年8月通过美国食品药品管理局(FDA)的审批在美国上市，商品名为Idhifa。该药是一种异柠檬酸脱氢酶抑制剂，也是第一个上市的致癌代谢物合成抑制剂，用于治疗携带异柠檬酸脱氢酶基因突变的成人复发或难治性急性髓系白血病。因该药物在我国还未正式上市，还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“恩西德尼”。恩西德尼的化学名为：2-甲基-1-[[4-(6-三氟甲基-2-吡啶基)-6-[(2-三氟甲基-4吡啶基)氨基]-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]-2-丙醇。国际专利WO2013102431A1和WO2017024134A1报道了恩西德尼及其类似物的合成方法。其合成路线为：分析上述合成路线，其合成过程首先是通过6-三氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯与缩二脲发生成环反应得到6-(6-三氟甲基-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮，该二酮化合物6-(6-三氟甲基-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮在五氯化磷和三氯氧磷等氯化剂的作用下发生氯化反应得到2,4-二氯-6-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪，该双氯取代三嗪再依次与1-氨基-2-甲基-2-丙醇和2-三氟甲基-4-氨基吡啶发生两次取代反应，最终得到目标产物恩西德尼。由此可以看出，为了实现三嗪环与两个侧链发生取代缩合，首先需要对6-(6-三氟甲基-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮进行双氯化反应，其氯化过程不可避免地使用了三氯氧磷和五氯化磷等氯化试剂，这些含磷氯化剂的使用必然会对生态环境和生产安全带来一定的风险。因此，寻求一种摒弃氯化反应过程，采用一种经济、环保、绿色和可替代的工艺路线和方法，对于该原料药的经济技术发展至关重要。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的缺陷，按照绿色化学的合成理念，提供一种改进的恩西德尼(Enasidenib)的制备方法，该制备方法简便、经济和环保，有利于该药品的工业化生产，并能促进该原料药的经济技术的发展。为了实现上述目的，本专利技术所提供的主要技术方案如下：一种恩西德尼(I)的制备方法，该方法包括步骤：用6-(6-三氟甲基-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮(II)与1-氨基-2-甲基-2-丙醇在缩合剂和碱促进剂作用下发生第一缩合反应生成1-[4-氧代-6-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基]-2-甲基-2-丙醇(III)；所述1-[4-氧代-6-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基]-2-甲基-2-丙醇(III)与2-三氟甲基-4-氨基吡啶在缩合剂和碱促进剂作用下发生第二缩合反应生成恩西德尼(I)。反应路线示意如下：此外，本专利技术还提供如下附属技术方案：所述第一缩合反应的原料6-(6-三氟甲基-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮(II)与1-氨基-2-甲基-2-丙醇的投料摩尔比为1:1.0～1.2，优选1:1.1。所述第一缩合反应的原料6-(6-三氟甲基-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮(II)与缩合剂的投料摩尔比为1:1.0～2.0，优选1:1.5。所述第一缩合反应的原料6-(6-三氟甲基-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮(II)与碱促进剂的投料摩尔比为1:1.0～2.0，优选1:1.5。所述第二缩合反应的原料1-[4-氧代-6-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基]-2-甲基-2-丙醇(III)与2-三氟甲基-4-氨基吡啶的投料摩尔比为1:1.1～1.5，优选1:1.3。所述第二缩合反应的原料1-[4-氧代-6-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基]-2-甲基-2-丙醇(III)与缩合剂的投料摩尔比为1:1.0～2.0，优选1:1.5。所述第二缩合反应的原料1-[4-氧代-6-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基]-2-甲基-2-丙醇(III)与碱促进剂的投料摩尔比为1:1.0～2.0，优选1:1.5。所述第一缩合反应和第二缩合反应的缩合剂为N,N,-二环己基碳二亚胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、N,N′-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-羟基-苯并三氮唑(HOBt)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)，优选苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)或O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)。所述第一缩合反应和第二缩合反应的碱促进剂为三乙胺(TEA)、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉(NMM)、N-乙基吗啉(NEM)、二异丙基乙胺(DIEA)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)，优选1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)或1,5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)。所述第一缩合反应和第二缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈，优选乙腈或N,N-二甲基甲酰胺。所述第一缩合反应和第二缩合反应的反应温度为0～100℃，优选50～80℃有益效果：本专利技术所涉及的恩西德尼的制备方法，通过已知的二酮化合物，经过两次缩合反应，使其制备过程条件温和且安全环保。尤其是通过直接缩合反应，省去了氯化过程，避免三氯氧磷和五氯化磷等危化品的使用，适合工业化生产。具体实施方式以下结合数个较佳实施例对本专利技术技术方案作进一步非限制性的详细说明。其中所涉及的起始原料6-(6-三氟甲基-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮(II)的合成方法，可参见专利WO2017024134A1的报道。实施例一：氮气保护下，于反应瓶中加入6-(6-三氟甲基-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮(II)(0.65g,2.5mmol)、缩合剂苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)(1.7g，3.75mmol)和乙腈25mL。搅拌下，加入碱促进剂1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)(0.57g，3.75mmol)，升温至60℃，反应12小时。加入与1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种恩西德尼(Enasidenib)的制备方法，其中恩西德尼的化学结构式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种恩西德尼(Enasidenib)的制备方法，其中恩西德尼的化学结构式如下：



其特征在于其制备方法包括如下步骤：用6-(6-三氟甲基-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮与1-氨基-2-甲基-2-丙醇在缩合剂和碱促进剂作用下发生第一缩合反应生成1-[4-氧代-6-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基]-2-甲基-2-丙醇；所述1-[4-氧代-6-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基]-2-甲基-2-丙醇与2-三氟甲基-4-氨基吡啶在缩合剂和碱促进剂作用下发生第二缩合反应生成恩西德尼。


2.根据权利要求1所述恩西德尼的制备方法，其特征在于：所述第一缩合反应的原料6-(6-三氟甲基-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮与1-氨基-2-甲基-2-丙醇的投料摩尔比为1:1.0～1.2。


3.根据权利要求1所述恩西德尼的制备方法，其特征在于：所述第一缩合反应的原料6-(6-三氟甲基-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮(II)与缩合剂的投料摩尔比为1:1.0～2.0。


4.根据权利要求1所述恩西德尼的制备方法，其特征在于：所述第一缩合反应的原料6-(6-三氟甲基-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二酮(II)与碱促进剂的投料摩尔比为1:1.0～2.0。


5.根据权利要求1所述恩西德尼的制备方法，其特征在于：所述第二缩合反应的原料1-[4-氧代-6-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基]-2-甲基-2-丙醇与2-三氟甲基-4-氨基吡啶的投料摩尔比为1:1.1～1.5。


6.根据权利要求1所述恩西德尼的制备方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：许学农，
申请(专利权)人：苏州明锐医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32