一种精氨酸甲基化转移酶5小分子抑制剂及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于药物化学领域，公开了一种精氨酸甲基化转移酶5小分子抑制剂（PRMT5）其制备方法及其在制备药物中的用途。涉及通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、活性代谢物、多晶型物、酯、同位素化合物、立体异构体或前药，包含式I结构的化合物的药物组合物及其作为PRMT5抑制剂用于制备包括但不限于癌症、脊髓发育不良综合症、神经退行性疾病或糖尿病等疾病的药物用途。

【技术实现步骤摘要】
一种精氨酸甲基化转移酶5小分子抑制剂及其制备方法和用途
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种精氨酸甲基化转移酶5小分子抑制剂(PRMT5)其制备方法及其在制备药物中的用途。
技术介绍
PRMTs(Proteinargininemethyltransferases)家族介导的精氨酸甲基化在细胞信号转导、RNA处理、基因转录和细胞运输功能等过程发挥重要作用，对机体产生的重要细胞后果，在生理过程、疾病和发育障碍中具有不可忽视的影响。PRMT5即蛋白精氨酸甲基化转移酶5，是PRMT家族的重要成员之一，它属于II型甲基化转移酶，能催化蛋白质底物精氨酸残基发生对称性双甲基化。通过这种表观遗传方式调控靶基因的表达或通过翻译后甲基化修饰途径调节关键的信号分子。PRMT5对蛋白质的甲基化涉及与信号转导，转录，DNA修复和mRNA剪接相关的多种细胞功能，对细胞生长、分化、增殖和发育等不同的细胞过程产生了至关重要的影响，多项研究证明，PRMT5是重要的翻译后修饰甲基化转移酶，其缺失或异常表达对机体生长发育有重要影响。研究发现PRMT5在许多人类肿瘤中过表达，包括肺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、乳腺癌、黑色素瘤、白血病或淋巴瘤及恶性胶质瘤等，而敲除PRMT5则降低了许多癌细胞系的细胞生长和存活。进一步实验研究表明，PRMT5过表达足以转化正常的成纤维细胞突变为癌细胞，这表明PRMT5是细胞转化的充分和必要条件。随着科研人员对PRMT与肿瘤与发生发展关系的深入研究，发现PRMT5主要是通过沉默抑癌基因(p53、ST7、NM23、MiR-29b)、影响关键转录因子(KLF4、FOXP1、SRSF1、Ki-67)的表达以及激活癌基因(cyclinD1、MYC、VHL)的表达来促进癌细胞的增殖增长。除此之外，PRMT5与神经退行性疾病和代谢异常等人体疾病也有一定的相关性。目前，PRMT5已被证实是一种癌蛋白，与肿瘤发生发展及预后的相关关系已逐步被证实，抑制其活性可以有效抑制其对肿瘤发生和发展的促进作用，是抗肿瘤治疗的新靶点。PRMT5抑制剂的研究现已成为新药研发的热点，酶结构与晶体结构的研究也日益增多。2018年首个PRMT5抑制剂作为抗肿瘤药物进入临床试验，表明PRMT5抑制剂有望成为具有新作用机制的有效抗癌药物。截至目前，虽然很多PRMT5抑制剂已经被开发，其中不乏具有高活性、高选择性的化合物，但是临床上仍缺乏有效的针对PRMT5靶点的抑制剂，需要更多的精氨酸甲基化药物出现在临床评估中，其开发潜力仍然巨大。
技术实现思路
针对PRMT5靶点，本专利技术旨在提供活性好，可作为PRMT5抑制剂的化合物，将其用于预防或治疗人或哺乳动物与过度PRMT5活性相关疾病。本专利技术所述PRMT5抑制剂为如通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、活性代谢物、多晶型物、酯、同位素化合物、立体异构体或前药。式中：A环选自取代或非取代的C4-7芳环；取代或非取代C4-7芳杂环，杂原子选自N、O或S。B环选自羟基取代的C4-7杂环，杂原子选自N、O或S。R选自氨基或取代的氨基；优选的，所述A环中取代的C4-7芳环或C4-7芳杂环中的取代基选自卤素、羟基、氰基、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基中的一个或多个。更优选的，所述A环选自但不限于以下结构之一：优选的，所述B环为羟基取代的含至少一个N的C5-7杂环；更优选自但不限于以下结构之一：优选的，R基团中取代的氨基中的取代基选自C1-6饱和脂肪链、C3-6饱和脂肪环、取代的芳环或取代的含N、O或S芳杂环；其中取代的芳环或芳杂环中的取代基选自卤素、氰基、羟基、氨基、羰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基中的一个或多个。更优选地选自但不限于以下结构之一：所述PRMT5抑制剂取代基优选如下：A环选自以下取代基之一：B环选自以下取代基之一：R选自以下取代及之一：以上任一项所述的化合物在制备预防或治疗PRMT5介导的疾病的药物中的用途，疾病包括但不限于癌症、脊髓发育不良综合症、神经退行性疾病或糖尿病。所述癌症包括但不限于结肠癌、直肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、宫颈癌、肾癌、胃癌、食道癌、口腔癌、骨癌、喉癌、甲状腺癌、胆囊癌、输卵管癌、头颈癌、睾丸癌、膀胱癌、肝癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、淋巴癌、神经胶质瘤、白血病或黑色素瘤等。当B环为4-羟基哌啶时的路线，包括以下步骤：(a)化合物Ⅱ和4-哌啶酮通过酰化反应得到化合物Ⅲ；(b)化合物Ⅲ通过硫叶立德反应得到化合物V；(c)化合物V与1,2,3,4-四氢异喹啉反应得到化合物VI；(d)化合物VI通过偶联反应生成权利要求1中所述的化合物I；具体制备方法如下：a)溶剂中，以羧酸类化合物(Ⅱ)为起始原料，在使用缩合剂的碱性条件下，与4-哌啶酮发生酰化反应，生成相应的酰胺化合物(Ⅲ)；其中，所用溶剂为：四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷或甲苯，反应可在上述单一溶剂中进行，也可在上述混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1:0.1～1:10；所用缩合剂为T3P、EDC、EDCI、CDI或HATU；反应所用的碱为碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺或吡啶；羧酸类化合物(Ⅱ)：缩合剂：碱的摩尔投料比为1.0：1.0～5.0：1.0～2.5；反应温度优选为0～80℃；反应时间优选为30分钟～12小时。b)由步骤a)得到的酰胺化合物(Ⅲ)在溶剂和碱性条件下，加入硫叶立德试剂反应得到含环氧基团的化合物(V)；其中，所用溶剂为：N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、四氢呋喃、二甲基亚砜或甲苯；所述硫叶立德试剂为三甲基碘化硫或三甲基碘化亚砜，碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠或氢化钠；酰胺化合物(Ⅲ)：硫叶立德试剂：强碱的摩尔投料比为1.0：1.0～5.0：1.0～5.0；反应温度优选为-10℃～50℃；反应时间优选为为30分钟～5小时。c)由步骤b)得到的环氧化合物(V)在溶剂和碱性条件下，与1,2,3,4-四氢异喹啉反应得到化合物(VI)；其中，所用溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇或乙醇；反应所用碱为K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3或NaOH；反应温度优选为为50～100℃；反应时间优选为30分钟～6小时。d)在溶剂和碱性条件下，由步骤c)得到的化合物(VI)与含不同R基团的氨基化合物在钯催化剂下反应得到化合物(I)；反应中所用的溶剂为二甲基亚砜、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷或甲苯；所用钯催化剂为四三苯基膦钯、醋酸钯、二苯基磷二茂铁二氯化钯、、二氯二三苯基膦钯或钯碳；反应中所用的碱为Na2CO3、K2CO3Cs2CO3、叔丁醇钾或叔丁醇钠；化合物VI：钯催化剂：碱的摩尔比为1:0.005～1.0：1.0～5；反应温度优选为30℃～120℃；反应时间优选为5小时～48小时。反应路线中所得本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种精氨酸甲基化转移酶5小分子抑制剂，其特征在于，为通式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
1.一种精氨酸甲基化转移酶5小分子抑制剂，其特征在于，为通式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐：



式中：
A环选自以下取代基之一：



B环选自以下取代基之一：



R选自以下取代基之一：





2.如权利要求1所述的精氨酸甲基化转移酶5小分子抑制剂，其特征在于，
A环选自以下取代基之一：



B环选自以下取代基之一：



R选自以下取代及之一：





3.如权利要求1所述的精氨酸甲基化转移酶5小分子抑制剂，其特征在于，选如下化合物：











4.如权利要求3所述的精氨酸甲基化转移酶5小分子抑制剂，其特征在于，选如下化合物：
I-5，I-11，I-15，I-22。


5.如权利要求1～4中任一项所述的精氨酸甲基化转移酶5小分子抑制剂在制备预防或治疗PRMT5介导的疾病的药物中的用途，其特征在于，将其用于癌症、脊髓发育不良综合症、神经退行性疾病或糖尿病药物的制备。


6.如权利要求5所述的精氨酸甲基化转移酶5小分子抑制剂在制备预防或治疗PRMT5介导的疾病的药物中的用途，其特征在于，所述癌症包括结肠癌、直肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、宫颈癌、肾癌、胃癌、食道癌、口腔癌、骨癌、喉癌、甲状腺癌、胆囊癌、输卵管癌、头颈癌、睾丸癌、膀胱癌、肝癌、卵巢癌、多发性骨...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐海伟，孟夏，郑一超，张航，李书峰，
申请(专利权)人：郑州大学，
类型：发明
国别省市：河南;41