一种增加水通道蛋白11表达量的应用制造技术

本发明专利技术提供一种增加水通道蛋白11表达量的试剂在制备治疗视网膜黄斑水肿的药物中的应用，其特征在于：包括增加视网膜的水通道蛋白11表达的步骤，其中，所述增加水通道蛋白11表达量，是指过表达水通道蛋白11或者将水通道蛋白11的表达量提升到生理水平。本发明专利技术发现AQP11参与到ME的发生发展，并可作为治疗ME的新靶点。

【技术实现步骤摘要】
一种增加水通道蛋白11表达量的应用
本专利技术涉及一种增加水通道蛋白11表达量的试剂在制备治疗视网膜黄斑水肿的药物中的应用，属于生物医药领域。
技术介绍
Starling方程表明：在正常的生理状态下，视网膜液体的进出受到水平衡调控系统的严格调控，将视网膜维持在“相对干”的状态，以保证其最佳的光传导功能。血-视网膜屏障(包括内屏障和外屏障)限制着液体的进入，而视网膜排水系统控制着液体的排出。其中，Müller细胞和RPE细胞是视网膜排水的主要两类细胞，这两种细胞的功能失调会导致视网膜水肿的发生。之前的临床研究表明，DME病人视网膜中央子区厚度(centralsubfieldthickness,CSFT)与视网膜内核层厚度具有很强的相关性，提示胞内水肿(尤其是Müller细胞)可能参与到DME的形成。Müller细胞作为视网膜中的大胶质细胞贯穿视网膜全层，具有支持、营养和维持视网膜稳态作用。其中，在调节离子和水平衡方面，Müller细胞犹如一个泵，将视网膜中的离子和水排入玻璃体和视网膜血管。很多研究表明，Müller细胞主要通过内向整流钾通道4.1(inward-rectifierpotassiumion4.1,Kir4.1)和与之共定位的水通道蛋白4(aquaporin4,AQP4)发挥其维持水离子平衡的功能。Kir4.1主要表达在包绕血管的Müller细胞膜及Müller细胞终足上，其可将视网膜中的钾离子泵出，与此同时水由于渗透压的驱动会随着钾离子通过AQP4排入血管。此外，有研究提示在很多ME动物模型中，Kir4.1、AQP4和Dystrophin71(Dp71)复合体的下调和分布的改变会导致Müller细胞内水肿。水通道蛋白是一类可以转运水和小分子的跨膜蛋白，在哺乳动物中包含13个亚型(AQP0-12)。AQPs按照功能和序列的差异可分为三类：传统水通道、水-甘油通道和超级水通道。AQP11作为超级水通道家族中的成员，除了羧基端包含一个水通道经典的“Asn-Pro-Ala(NPA)”结构域，其氨基端还包含了一个特殊的“Asn-Pro-Cys(NPC)”结构域。AQP11在多种组织中表达，包括睾丸、肾脏、大脑、肝脏以及视网膜等。在不同种属哺乳动物的视网膜中，AQP11主要表达在Müller细胞上，尤其是聚集在内界膜的终足上。AQP11功能研究较少，相关报道提示，在体外载体上表达AQP11蛋白进行水传导检测，发现AQP11确实具有转运水的功能。有研究表明，在马自身免疫性葡萄膜炎模型中，AQP11被证明具有外排水的功能，且其表达量在疾病组降低。另有研究表明，AQP11可与AQP7共定位在内界膜上，提示它们可能参与到水由视网膜向玻璃体方向的排出。此外，在链脲霉素诱导的晚期糖尿病大鼠模型中，Q-PCR结果显示AQP11在视网膜的表达下调。综上所述，AQP11具有水传导功能，其特异表达在视网膜Müller细胞上，可能参与到水外排入玻璃体的过程中。同时，AQP11在ME疾病相关动物模型(视网膜水肿)中下调可能导致视网膜外排水不足以及Müller细胞的胞内水肿，进而促进了视网膜水肿的形成。近年来，由于眼科疾病的适应性、眼球解剖结构的特殊性以及良好的免疫豁免性，眼病研究一直处于基因治疗的前沿。临床试验表明，在眼睛中使用腺相关病毒(Adeno-associatedvirus,AAV)或者慢病毒(Lentivirus,LV)载体介导的基因疗法不会导致全身性副作用，而且不会引起显著的免疫反应。其中，AAV具有极小的免疫反应、很高的安全性以及长期表达的稳定性，因此其成为许多眼病治疗首选的载体。因此，本专利技术提出通过基因治疗技术过表达AQP11或干预AQP11相关信号分子通路进而增加AQP11在视网膜中的表达。该策略有望成为治疗视网膜黄斑水肿的新方法。目前，ME最常见的治疗方法包括各种抗VEGF注射(如雷珠单抗、康柏西普等)、激素(如缓释地塞米松注射、曲安奈德、氟轻松等)、激光光凝及玻璃体切割术等，但仍有一些患者的治疗效果不理想，提示还有其它因素参与了ME的发生发展。传统的方法主要是通过抑制VEGF及炎症因子，进而维持血-视网膜屏障(blood-retinalbarrier,BRB)，最终减少视网膜“进水”。但是，针对视网膜“排水”系统的治疗方案却没有被开发出来。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种增加水通道蛋白11表达量的应用，以提供针对视网膜“排水”系统的治疗方案。本专利技术采用了如下技术方案：本专利技术提供一种增加水通道蛋白11表达量的试剂在制备治疗视网膜黄斑水肿的药物中的应用，其特征在于：包括增加视网膜的水通道蛋白11表达的步骤，其中，所述增加水通道蛋白11表达量，是指过表达水通道蛋白11或者将水通道蛋白11的表达量提升到生理水平。进一步，本专利技术的应用，还具有这样的特征：增加水通道蛋白11表达量的步骤中，使用眼科治疗中所能接受的载体。进一步，本专利技术的应用，还具有这样的特征：所述载体为病毒载体，所述病毒载体为：腺相关病毒AAV、腺病毒Ad或慢病毒LV的其中一种或者至少两种的组合。进一步，本专利技术的应用，还具有这样的特征：所述载体中包含水通道蛋白11基因。进一步，本专利技术的应用，还具有这样的特征：增加水通道蛋白11表达量的试剂为调控水通道蛋白11的信号分子，包括抑制剂或激活剂。进一步，本专利技术的应用，还具有这样的特征：抑制剂或激活剂包含于可用于眼科临床治疗中可接受的载体之中。进一步，本专利技术的应用，还具有这样的特征:调控机制包括靶向水通道蛋白11的相关microRNA，如miR27b或miR-27a-3p，采用相关抑制剂或激活剂对所述相关microRNA进行干预。进一步，上述应用，所述治疗药物能够制成医学上可接受的药物制剂形式，包括自冻干制剂或溶液制剂。进一步，上述应用，给药方式包括玻璃体腔内注射、视网膜下腔注射以及眼药水滴眼方式给药。进一步，上述应用，所述眼科疾病包括但不限于糖尿病视网膜病变、视网膜中央及分支膜静脉阻塞、脉络膜新生血管、后葡萄膜炎、年龄相关性黄斑变性、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、视网膜色素变性、眼肿瘤、视网膜血管炎、黄斑部视网膜前膜、高血压、眼外伤以及白内障术后(如Irvine-Gass综合征)疾病。增加水通道蛋白11表达可以与其它治疗方法结合使用以缓解视网膜黄斑水肿。专利技术的有益效果：ME的发病机理十分复杂，即BRB破坏导致视网膜内水份进入增多，而Müller细胞和RPE细胞功能失调导致视网膜内水份排出减少，以上两个因素共同作用导致ME和视网膜内Müller细胞胞内水肿。本专利技术目前得到实验数据发现：疾病状态下视网膜Müller细胞AQP11的下调可能参与到视网膜水肿的形成，且增加AQP11的表达可以有效缓解视网膜水肿。目前，ME疾病状态下，视网膜AQP11下调的相关分子机制尚不清楚。有报道显示：在大鼠颅内出血模型中，miR-27a-3p通过调控大脑内皮细胞AQP11进而保护血-脑屏障。miR-27本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种增加水通道蛋白11表达量的试剂在制备治疗视网膜黄斑水肿的药物中的应用，其特征在于：包括增加视网膜的水通道蛋白11表达的步骤，/n其中，所述增加水通道蛋白11表达量，是指过表达水通道蛋白11或者将水通道蛋白11的表达量提升到生理水平。/n

【技术特征摘要】
1.一种增加水通道蛋白11表达量的试剂在制备治疗视网膜黄斑水肿的药物中的应用，其特征在于：包括增加视网膜的水通道蛋白11表达的步骤，
其中，所述增加水通道蛋白11表达量，是指过表达水通道蛋白11或者将水通道蛋白11的表达量提升到生理水平。


2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：
增加水通道蛋白11表达量的步骤中，使用眼科治疗中所能接受的载体。


3.如权利要求2所述的应用，其特征在于：
所述载体为病毒载体，所述病毒载体为：腺相关病毒AAV、腺病毒Ad或慢病毒LV的其中一种或者至少两种的组合。


4.如权利要求3所述的应用，其特征在于：
所述载体中包含水通道蛋白11基因。


5.如权利要求1所述的应用，其特征在于：
增加水通道蛋白11表达量的试剂为调控水通道蛋白11的信号分子，包括抑制剂或激活剂。


6.如权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐国彤，张敬法，张朝阳，
申请(专利权)人：上海优祺生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31