一种阿苯达唑的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种阿苯达唑的制备方法，将4‑丙硫基邻苯二胺，溶解在甲醇中，降温并维持在0～5℃，在搅拌均匀情况下，缓慢滴加氯化氰，进行反应，并在过程中，调节并保持pH值为4～5；滴加结束升温至35～45℃，保温1～2h，后常压蒸馏回收甲醇，得到固液混合水溶液，降温，过滤，干燥得到6‑丙硫基‑2‑胺‑1‑氢‑苯并[d]咪唑；将得到的产物投加在甲醇中，搅拌，降温并维持在5～10℃，缓慢滴加氯甲酸甲酯，调节并保持pH值为6～7；滴加结束升温至35～45℃，保温1～2h后常压蒸馏回收甲醇，降温至15～20℃过滤，干燥后可得到阿苯达唑产品。本发明专利技术工艺条件温和，使用原料成本低，节约用水，反应活性强，选择性好，产品的收率高、质量佳。

【技术实现步骤摘要】
一种阿苯达唑的制备方法
本专利技术属于有机化工合成
，特别是涉及一种兽药和医药原料药阿苯达唑的制备方法。
技术介绍
阿苯达唑，别名丙硫咪唑、丙硫多菌灵、抗蠕敏、肠虫清等，化学名5-丙硫基-苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，其结构式为：阿苯达唑由史克比切姆公司(葛兰素史克的前身)研制开发，是一种广谱噻苯达唑类驱肠虫药，人用和兽用均可，能抑制虫体的生长和繁殖。目前，国内外主要采用的阿苯达唑的制备路线是美国专利US4152522报道的工艺路线，其产物合成的后段工艺中，使用4-丙硫基-2-硝基苯胺，经硫化钠还原得到4-丙硫基邻苯二胺，最后用氰胺基甲酸甲酯环合得到阿苯达唑产品。但该方法中存在有不足之处，氰胺基甲酸甲酯是最早采用的环合剂之一，由于氰胺基甲酸甲酯不稳定(一般以钠盐形式保存在水溶液中)，环合条件不易掌握，产品的收率和质量常不稳定。为稳定氰胺基甲酸甲酯常使用较低浓度原料(10％)，导致生产过程中产生废水量大。有文献中尝试使用N-(甲基羰基)氨基甲亚胺酸甲酯，进行改进，但在产品中检测到杂质难以去除。还有文献中尝试使用S-甲基-N，N-二(甲基羰基)异硫脲作为环合剂以及专利CN201410567647.2中，尝试使用O-甲基异脲甲酸甲酯作为环合剂，虽一定程度上解决了氰胺基甲酸甲酯的弊端，但成本相对依然较高。也有文献报道，使用廉价的农药多菌灵，为起始原料，经历氯磺化，还原，硫醚化三步反应合成阿苯达唑，反应步骤少，操作简便，生产成本低，但收率相对降低(60％)，造成了三废处理的压力大等问题。r>
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是：提供一种阿苯达唑的制备方法。该方法工艺条件温和，使用原料成本低，节约用水，反应活性强，选择性好，产品的收率高、质量佳。本专利技术的原理是：以4-丙硫基邻苯二胺为起始原料，与氯化氰在甲醇溶液中，经调整温度和pH值进行反应生成中间体6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑，然后收集中间体，在甲醇中与氯甲酸甲酯反应，经调整温度和pH值进行反应生成阿苯达唑。为解决上述技术问题，本专利技术的技术方案是：一种阿苯达唑的制备方法，包括以下步骤：a.制备6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑：将4-丙硫基邻苯二胺，溶解在甲醇中，降温并维持在0～5℃，在搅拌均匀情况下，缓慢滴加氯化氰，进行反应，并在过程中，调节并保持pH值为4～5；滴加结束后，升温至35～45℃，保温1～2h，至4-丙硫基邻苯二胺完全转化；后常压蒸馏回收甲醇，得到固液混合水溶液，降温至15～20℃，过滤，干燥后可得到6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑；b.制备阿苯达唑：将步骤a制备的6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑，投加在甲醇中，搅拌均匀，降温并维持在5～10℃，缓慢滴加氯甲酸甲酯，进行反应，并在过程中调节并保持pH值为6～7；滴加结束后，升温至35～45℃，保温1～2h；后常压蒸馏回收甲醇，降温至15～20℃过滤，干燥后可得到阿苯达唑产品。优选的，所述的步骤a中4-丙硫基邻苯二胺溶解在3倍质量甲醇中。优选的，所述的步骤a中氯化氰的添加量为1～1.2当量，滴加时间控制在1～1.5h。优选的，所述的步骤a中常压蒸馏回收甲醇的判断依据为蒸馏馏分的温度达到65℃；在实验室小试中采用布氏漏斗和滤纸进行真空抽滤，在生产中使用离心机，板框等常规过滤装置；在实验室小试中采用真空烘箱，在50～60℃下，使用水泵抽真空干燥，在生产中可使用双锥烘箱，单锥烘箱等常规干燥装置进行干燥。优选的，所述的步骤b中6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑投加在5倍质量的甲醇中。优选的，所述的步骤b中氯甲酸甲酯添加量为1～1.2当量，滴加时间控制在1～1.5h。优选的，所述的步骤b中常压蒸馏回收甲醇的判断依据为蒸馏馏分的温度达到65℃；在实验室小试中采用布氏漏斗进行真空抽滤，在生产中可使用离心机，板框等常规过滤装置；在实验室小试中采用真空烘箱，在50～60℃下干燥，在生产中可使用双锥烘箱，单锥烘箱等常规干燥装置进行干燥。优选的，所述的步骤a和步骤b中的pH值采用10％氢氧化钠溶液进行调节。由于采用了上述技术方案，本专利技术的有益效果是：本专利技术提供一种制备阿苯达唑的新方法，具体为使用以4-丙硫基邻苯二胺为起始原料，依次和氯化氰、氯甲酸甲酯进行反应，生成阿苯达唑；本专利技术的工艺条件温和，相比较现行的氰胺基甲酸甲酯工艺，减少40％的水排放，且废水中有机物较氰胺基甲酸甲酯工艺易处理，避免了混合无机盐的生成(现有的生产工艺中，废盐中含有氯化钠和氯化铵混合无机盐)，因此三废处理成本更低。符合绿色化工要求，经济效益显著。使用原料成本低，阿苯达唑的收率高，较传统工艺，收率提升3～5％；反应活性强，选择性好，产品质量佳，产品纯度不低于99％。总之，本专利技术工艺的成功实现，很好的解决了现代化企业发展过程中面临的经济与环境的双重矛盾，工艺具有很大的竞争力。具体实施方式下面结合实施例，进一步阐述本专利技术。实施例一取用250mL四口烧瓶，投加20.05g4-丙硫基邻苯二胺，60.15g甲醇，搅拌溶解。使用冷冻机，将其温度降温至3℃，使用蠕动泵，以0.14g/min的速度，缓慢滴加8.13g氯化氰，滴加时间1h。过程中维持温度为3℃，并滴加10％氢氧化钠溶液进行调节pH＝4。滴加结束后，升温至45℃，保温1h。后进行常压蒸馏回收甲醇，将固液混合水溶液降温至20℃，滤纸过滤得到固体部分，真空烘箱干燥后可得到21.71g，6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑。计算收率95.21％。将全部6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑，溶解在100g甲醇中，降温至8℃，蠕动泵以0.18g/min的速度，缓慢滴加10.90g氯甲酸甲酯，在过程中控制温度8℃，并滴加10％氢氧化钠溶液进行调节pH＝6。滴加结束后，升温至40℃，保温1h。后常压蒸馏回收甲醇，将混合溶液降温至20℃，滤纸过滤得到固体部分，使用真空烘箱干燥后可得到阿苯达唑产品26.65g，纯度99.46％。计算阿苯达唑总收率90.49％。实施例二取用250mL四口烧瓶，投加20.12g，4-丙硫基邻苯二胺，60.36g甲醇，搅拌溶解。使用冷冻机，将其温度降温至3℃，使用蠕动泵，以0.12g/min的速度，缓慢滴加7.48g氯化氰，滴加时间1h。过程中维持温度为3℃，并滴加10％氢氧化钠溶液进行调节pH＝5。滴加结束后，升温至45℃，保温1h。后进行常压蒸馏回收甲醇，将固液混合水溶液降温至20℃，滤纸过滤得到固体部分，真空烘箱干燥后可得到21.65g，6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑。计算收率94.62％。将全部6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑，溶解在100g甲醇中，降温至8℃，蠕动泵以0.18g/min的速度，缓慢滴加10.87g氯甲酸甲酯，在过程中控制温度8℃，并滴加10％氢氧化钠溶液进行调本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种阿苯达唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/na.制备6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑：将4-丙硫基邻苯二胺，溶解在甲醇中，降温并维持在0～5℃，在搅拌均匀情况下，缓慢滴加氯化氰，进行反应，并在过程中，调节并保持pH值为4～5；滴加结束后，升温至35～45℃，保温1～2h，至4-丙硫基邻苯二胺完全转化；后常压蒸馏回收甲醇，得到固液混合水溶液，降温至15～20℃，过滤，干燥后可得到6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑；/nb.制备阿苯达唑：将步骤a制备的6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑，投加在甲醇中，搅拌均匀，降温并维持在5～10℃，缓慢滴加氯甲酸甲酯，进行反应，并在过程中调节并保持pH值为6～7；滴加结束后，升温至35～45℃，保温1～2h；后常压蒸馏回收甲醇，降温至15～20℃过滤，干燥后可得到阿苯达唑产品。/n

【技术特征摘要】
1.一种阿苯达唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a.制备6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑：将4-丙硫基邻苯二胺，溶解在甲醇中，降温并维持在0～5℃，在搅拌均匀情况下，缓慢滴加氯化氰，进行反应，并在过程中，调节并保持pH值为4～5；滴加结束后，升温至35～45℃，保温1～2h，至4-丙硫基邻苯二胺完全转化；后常压蒸馏回收甲醇，得到固液混合水溶液，降温至15～20℃，过滤，干燥后可得到6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑；
b.制备阿苯达唑：将步骤a制备的6-丙硫基-2-胺-1-氢-苯并[d]咪唑，投加在甲醇中，搅拌均匀，降温并维持在5～10℃，缓慢滴加氯甲酸甲酯，进行反应，并在过程中调节并保持pH值为6～7；滴加结束后，升温至35～45℃，保温1～2h；后常压蒸馏回收甲醇，降温至15～20℃过滤，干燥后可得到阿苯达唑产品。


2.如权利要求1所述的阿苯达唑的制备方法，其特征在于：所述步骤a中4-丙硫基邻苯二胺溶解在3倍质量甲醇中。


3.如权利要求1所述的阿苯达唑的制备方法，其特征在于：所述氯化氰的添加量为1～1.2当量，滴...

【专利技术属性】
技术研发人员：程贺，廖仕学，王召平，王友杰，
申请(专利权)人：山东国邦药业有限公司，国邦医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37