作为激活TP53的治疗剂的1,2,3’,5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3,1’-吡咯并[3,4-C]吡咯]-2,3’-二酮化合物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)所示的1,2,3',5'‑四氢‑2'H‑螺吲哚‑3,1'‑吡咯并[3,4‑c]吡咯]‑2,3'‑二酮化合物，其中所有符号和变量如说明书所定义。该化合物可用于预防和/或治疗选自癌症、免疫疾病、炎性病况、与过度增生有关的变应性皮肤病、致盲性疾病和病毒感染的疾病的方法中。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为激活TP53的治疗剂的1,2,3′,5′-四氢-2′H-螺[吲哚-3,1′-吡咯并[3,4-C]吡咯]-2,3′-二酮化合物
本专利技术涉及新的1,2,3',5'-四氢-2'H-螺[吲哚-3,1'-吡咯并[3,4-c]吡咯]-2,3'-二酮化合物和这些化合物用作药物，特别是用于治疗p53-Mdm2蛋白-蛋白相互作用受到干扰和/或对p53-Mdm2相互作用敏感的疾病，包括诸如癌症等增生性疾病。此外，本专利技术提供了包含上述化合物的药物组合物。
技术介绍
p53通过调节决定细胞命运的许多基因的转录来响应细胞应激的转录因子。在应激条件下，p53可以触发细胞周期停滞和DNA修复过程或细胞死亡程序，例如凋亡或衰老。这些响应之间的选择取决于应激信号的类型和强度。在人类细胞中，p53的活性受到其负调节剂即称为Mdm2的蛋白的严格控制。Mdm2与p53反式激活结构域形成紧密的复合物，从而阻断了其调节靶基因和发挥抗增殖作用的能力。另外，Mdm2通过泛素-蛋白酶体系统促进p53的核输出和快速降解。作为细胞响应应激的关键因素，p53成为肿瘤发生的主要障碍。继承了突变的p53的Li-Fraumeni综合征患者非常容易患癌症。p53基因受损的小鼠看起来正常，但到6个月大时很容易自发形成多种肿瘤。p53的这种突出的肿瘤抑制作用，通过p53基因突变或通过诸如Mdm2等充当其负调节剂的蛋白质的异常表达导致其在几乎所有人类癌症中都无法发挥作用。在8000多种人类癌症中，包括肉瘤、肺肿瘤和胃肿瘤，有10％以上的癌症报告了Mdm2基因的扩增，其中p53基因并未受损。多个其他肿瘤在Mdm2启动子中获得单核苷酸多态性，导致Mdm2表达增加2-3倍，与肿瘤加速形成有关。这些改变被认为是在保留野生型p53的癌症中抑制p53功能的主要机制。对小鼠的功能性基因研究表明，失活的p53的恢复足以引起几种不同肿瘤类型的快速消退。遵循这条线，通过小分子靶向p53-Mdm2相互作用以释放和重新激活p53已成为治疗p53野生型人类癌症的有前途的治疗策略。近年来，已经报道了几组p53-Mdm2相互作用的小分子非肽抑制剂，包括nutlin、哌嗪-4-苯基衍生物、查耳酮、磺胺类、苯并二氮杂二酮、螺-吲哚。MDM2抑制剂在正常细胞和肿瘤细胞中产生共同的和不同的细胞反应，这与遗传学研究的先前结果一致。在正常细胞中，MDM2抑制剂激活p53诱导细胞周期停滞，但不诱导细胞死亡。在肿瘤细胞中，该抑制剂激活p53不仅诱导细胞周期停滞，而且还诱导细胞死亡。该特征提供了潜在疗法的高选择性和低毒性的前景。然而，这些Mdm2拮抗剂均未在人类临床试验中证明其有效性。因此，仍然需要具有增强的效力、有利的药代动力学和毒性特征的新化合物。我们的先前申请WO2015/189799公开了包含1,1',2,5'-四氢螺[吲哚-3,2'-吡咯]-2,5'-二酮系的化合物，其在体外研究中显示有效且特异性的抗肿瘤活性。然而，进一步的研究表明，它们的体内功效是中等的，并且最有效的化合物在人微粒体中表现出不可接受的高清除率，从而排除了其临床功效。因此，仍然需要具有优异的体外活性并具有改善的药代动力学并因此在小鼠体内模型和未来临床试验中均表现出优异的抗癌功效的化合物。本专利技术通过提供具有1,2,3',5'-四氢-2'H-螺[吲哚-3,1'-吡咯并[3,4-c]吡咯]-2,3'-二酮系的新化合物解决了该问题。专利技术概述在第一方面，本专利技术提供了具有下述结构的化合物：其中R1是任选地进一步被1-2个独立地选自以下的取代基取代的间卤代苯基：卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C1-C6-烷基、-O-(C1-C6-烷基)、-S-(C1-C6-烷基)、-C(O)O-(C1-C6-烷基)、-NH(C1-C6-烷基)和-N(C1-C6-烷基)2,R2和R3独立地是H或卤素；R4是-C1-C6-烷基；R7是-OCH3；R5、R6、R8、R9独立地是H、卤素、-OCH3、-NH(CH3)或-N(CH3)2。Z是C-R8或N，Y是C-R9或N，前提是Z不是C-R8以及同时Y不是C-R9，优选在式(I)中，R1是任选地进一步被1-2个独立地选自以下的取代基取代的间卤代苯基：卤素、-C1-C6-烷基、-O-(C1-C6-烷基)、-NH(C1-C6-烷基)和-N(C1-C6-烷基)2。更优选，在式(I)的R1取代基的定义中，C1-C6-烷基是C1-C3-烷基。甚至更优选地，在式(I)中，R1是任选地进一步被1-2个独立地选自以下的取代基取代的间卤代苯基：卤素、-CH3、-OCH3、-NH(CH3)和-N(CH3)2。甚至更优选地，R1是任选地进一步被1-2个独立地选自以下的取代基取代的间卤代苯基：卤素、-CH3和-OCH3。最优选地，R1是任选地进一步被1-2个独立地选自卤素的取代基取代的间卤代苯基。优选地，在式(I)中，R2是H，且R3是Cl。优选地，在式(I)中，R4是异丙基或异丁基。优选地，在式(I)中，Z和Y都是N。更优选，在这种实施方案中，R5和R6都是-OCH3。优选地，在式(I)中，Z是C-R8，且Y是N。更优选地，在这种实施方案中，R8是H，且R5和R6中的至少一个是-OCH3，且另一个选自H、-N(CH3)2和-OCH3。作为本专利技术的具体化合物，可以提及下组中的一个：(1)(3S)-6-氯-2'-(3-氯苯基)-5'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-6'-(丙-2-基)-1,2,3',5'-四氢-2'H-螺[吲哚-3,1'-吡咯并[3,4-c]吡咯]-2,3'-二酮(2)(3S)-6-氯-2'-(5-氯-2-氟苯基)-5'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-6'-(丙-2-基)-1,2,3',5'-四氢-2'H-螺[吲哚-3,1'-吡咯并[3,4-c]吡咯]-2,3'-二酮(3)(3S)-6-氯-2'-(5-氯-2-甲基苯基)-6'-(丙-2-基)-5'-(2,4,6-三甲氧基嘧啶-5-基)-1,2,3',5'-四氢-2'H-螺[吲哚-3,1'-吡咯并[3,4-c]吡咯]-2,3'-二酮(4)(3S)-6-氯-2'-(3-氯-4-氟苯基)-5'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-6'-(丙-2-基)-1,2,3',5'-四氢-2'H-螺[吲哚-3,1'-吡咯并[3,4-c]吡咯]-2,3'-二酮(5)(3S)-6-氯-2'-(5-氯-2-氟苯基)-6'-(丙-2-基)-5'-(2,4,6-三甲氧基嘧啶-5-基)-1,2,3',5'-四氢-2'H-螺[吲哚-3,1'-吡咯并[3,4-c]吡咯]-2,3'-二酮(5)(3S)-6-氯-2'-(5-氯-2-氟苯基)-5'-[6-(二甲基氨基)-4-甲氧基吡啶-3-基]-6'-(丙-2-基)-1,2,3',5'-四氢-2'H-螺[吲哚-3,1'-吡咯并[3,4-c]吡咯]-2,3'-二酮本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.化合物，具有以下结构：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180116 EP 18461506.01.化合物，具有以下结构：



其中
R1是任选地进一步被1-2个独立地选自以下的取代基取代的间卤代苯基：卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C1-C6-烷基、-O-(C1-C6-烷基)、-S-(C1-C6-烷基)、-C(O)O-(C1-C6-烷基)、-NH(C1-C6-烷基)和-N(C1-C6-烷基)2，
R2和R3独立地是H或卤素；
R4是-C1-C6-烷基；
R7是-OCH3；
Z是C-R8或N，Y是C-R9或N，前提是在同一化合物中，Z不是C-R8以及Y不是C-R9，
R5、R6、R8、R9独立地是H、卤素、-OCH3、-NH(CH3)或-N(CH3)2。


2.如权利要求2所述的化合物，其中
R1是任选地进一步被1-2个独立地选自以下的取代基取代的间卤代苯基：卤素、C1-C6-烷基、-O-(C1-C6-烷基)、-NH(C1-C6-烷基)和-N(C1-C6-烷基)2。


3.如权利要求3所述的化合物，其中
R1是任选地进一步被1-2个独立地选自以下的取代基取代的间卤代苯基：卤素、-CH3、-OCH3、-NH(CH3)和-N(CH3)2。


4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中
R2是H，且
R3是Cl。


5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中
R4是异丙基或异丁基。


6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中
Z和Y都是N。


7.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中
Z是C-R8且Y是N。


8.如权利要求6所述的化合物，其中
R5和R6都是OMe。


9.如权利要求7所述的化合物，其中
R8是H，且
R5和R6中的至少一个是OMe，且另一个选自H、-N(Me)2和OMe。


10.如权利要求2所述的化合物，选自：
(1)(3S)-6-氯-2'-(3-氯苯基)-5'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-6'-(丙-2-基)-1,2,3',5'-四氢-2'H-螺[吲哚-3,1'-吡咯并[3,4-c]吡咯]-2,3'-二酮
(2)(3S)-6-氯-2'-(5-氯-2-氟苯基)-5'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-6'-(丙-2-基)-1,2,3',5'-四氢-2'H-螺[吲哚-3,1'-吡咯并[3,4-c]吡咯]-2,3'-二酮
(3)(3S)-6-氯-2'-(5-氯-2-甲基苯基)-6'-(丙-2-基)-5'-(2,4,6-三甲氧基嘧啶-5-基)-1,2,3',5'-四氢-2'H-螺[吲哚-3,1'-吡咯并[3,4-c]吡咯]-2,3'-二酮
(4)(3S)-6-氯-2'-(3-氯-4-氟苯基)-5'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-6'-(丙-2-基)-1,2,3',5'-四氢-2'H-螺[吲哚-3,1'-吡咯并[3,4-c]吡咯]-2,3'-二酮
(5)(3S)-6-氯-2'-(5-氯-2-氟苯基)-6'-(丙-2-基)-5'-(2,4,6-三甲氧基嘧啶-5-基)-1,2,3',5'-四氢-2'H-螺[吲哚-3,1'-吡咯并[3,4-c]吡咯]-2,3'-二酮
(6)(3S)-6-氯-2'-(5-氯-2-氟苯基)-5'-[6-(二甲基氨基)-4-甲氧基吡啶-3-基]-6'-(丙-2-基)-1,2,3',5'-四氢-2'H-螺[吲哚-3,1'-吡咯并[3,4-c]吡咯]-2,3'-二酮
(7)(3S)-6-氯-2'-(3,4-二氟苯基)-5'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-6'-(丙-2-基)-1,2,3',5'-四氢-2'H-螺[吲哚-3,1'-吡咯并[3,4-c]吡咯]-2,3'-二酮
(8)(3S)-6-氯-2'-(3,4-二氟苯基)-5'-(4,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6'-(丙-2-基)-1,2,3',5'-四氢-2'H-螺[吲哚-3,1'-吡咯并[3,4-c]吡咯]-2,3'-二酮
(9)(3S)-6-氯-2'-(5-氯-2-氟苯基)-5'-(4,6-二甲氧基吡啶-3-基)-6'-(丙-2-基)-1,2,3',5'-四氢-2'H-螺[吲哚-3,1'-吡咯并[3,4-c]吡咯]-2,3'-二酮
(10)(3S)-6-氯-2'-(5-氯-2,4-二氟苯基)-5'-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·菲德尔，M·马苏尔，I·卡利诺斯卡，J·贾西泽斯卡亚当恰克，W·莱万多夫斯基，J·维特科夫斯基，S·耶伦，K·沃斯拉托斯，
申请(专利权)人：阿达梅德制药公司，
类型：发明
国别省市：波兰;PL