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IRE1小分子抑制剂制造技术

技术编号:25352059 阅读:61 留言:0更新日期:2020-08-21 17:09
本文提供用于靶向IRE1蛋白质家族成员的小分子抑制剂。结合可以是直接的或间接的。本文进一步提供使用IRE1小分子抑制剂治疗或改善个体的癌症的方法。此外,本文所述的IRE1小分子抑制剂是用于治疗癌症,其中所述癌症为实体癌或血液癌。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】IRE1小分子抑制剂交叉引用本申请要求2018年5月31日提交的美国临时专利申请第62/678,723号和2017年11月10日提交的美国临时专利申请第62/584,575号的权益,其全部内容在此参考并入。序列表本申请含有序列表,所述序列表以ASCII格式以电子方式提交,并且其全部内容特此参考并入。在2018年10月29日创建的所述ASCII副本被命名为51089-715_601_SL.txt并且大小为28,620字节。
技术介绍
侵袭性肿瘤已经进化出使得其能够在恒定的不良条件下盛长的策略。举例来说,癌细胞通过经由内质网(ER)应激响应路径调节其蛋白质折叠能力而对低氧、养分不足、氧化应激和高代谢需求作出响应。需要改良的方法和组合物来靶向癌细胞并且抵消其存活机制。
技术实现思路
在一个方面中提供式(I)化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物:其中,各Z独立地为N或CR1,其限制条件为至少一个Z为N;各R1独立地为H、卤素、-CN、-OR8、-SR8、-S(=O)R9、-S(=O)2R9、-S(=O)2N(R8)2、-NR8S(=O)2R9、-C(=O)R9、-OC(=O)R9、-C(=O)OR8、-OC(=O)OR9、-N(R8)2、-OC(=O)N(R8)2、-NR8C(=O)R9、-NR8C(=O)OR9、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基;<br>R3为-CN、-OR8、-SR8、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的-O-C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的-O-C3-C6环烷基、任选经取代的C3-C6杂环烷基、任选经取代的-O-C3-C6杂环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基;R4为卤素、-CN、-OR8、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基或任选经取代的C1-C4杂烷基;各R5独立地为H、卤素、-CN、-OR8、-SR8、-N(R8)2、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的C2-C10杂环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基;各R2独立地为H、卤素、-CN、-OR8、-SR8、-S(=O)R9、-S(=O)2R9、-S(=O)2N(R8)2、-NR8S(=O)2R9、-C(=O)R9、-OC(=O)R9、-C(=O)OR8、-OC(=O)OR9、-N(R8)2、-OC(=O)N(R8)2、-NR8C(=O)R9、-NR8C(=O)OR9、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基;R6为H、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的C3-C6环烷基烷基、任选经取代的C2-C10杂环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基;R7为任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的C3-C6环烷基烷基、任选经取代的C2-C10杂环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基;或R6和R7与其所连接的N原子一起形成任选经取代的杂环;各R8独立地为H、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的C2-C10杂环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基;或两个R8与其所连接的N原子一起形成任选经取代的杂环;各R9独立地为任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的C2-C10杂环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基;RA1和RA2各自独立地为H、卤素、-OR9、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基或任选经取代的芳基;其限制条件为RA1和RA2皆不为H;n为0、1、2、3或4;且q为0、1、2、3或4。在另一个方面中提供式(I)化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物:其中,各Z独立地为N或CR1,其限制条件为至少一个Z为N;各R1独立地为H、卤素、-CN、-OR8、-SR8、-S(=O)R9、-S(=O)2R9、-S(=O)2N(R8)2、-NR8S(=O)2R9、-C(=O)R9、-OC(=O)R9、-C(=O)OR8、-OC(=O)OR9、-N(R8)2、-OC(=O)N(R8)2、-NR8C(=O)R9、-NR8C(=O)OR9、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基;R3为-CN、-OR8、-SR8、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的-O-C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的-O-C3-C6环烷基、任选经取代的C3-C6杂环烷基、任选经取代的-O-C3-C6杂环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基;R4为卤素、-CN、-OR8、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基或任选经取代的C1-C4杂烷基;各R5独立地为H、卤素、-CN、-OR8、-SR8、-N(R8)2、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的C2-C10杂环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基;各R2独立地为H、卤素、-CN、-OR8、-SR8、-S(=O)R9、-S(=O)2R9、-S(=O)2N(R8)2、-NR8S(=O)2R9、-C(=O)R9、-OC(=O)R9、-C(=O)OR8、-OC(=O)OR9、-N(R8)2、-OC(=O)N(R8)2、-NR8C(=O)R9、-NR8C(=O)OR9、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基;R6为H、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的C3-C6环烷基烷基、任选经取代的C2-C10杂环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基;R7为任选经取代本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物:/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171110 US 62/584,575;20180531 US 62/678,7231.一种式(I)化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物:



其中,
每个Z独立地为N或CR1,条件是至少一个Z为N;
每个R1独立地为H、卤素、-CN、-OR8、-SR8、-S(=O)R9、-S(=O)2R9、-S(=O)2N(R8)2、-NR8S(=O)2R9、-C(=O)R9、-OC(=O)R9、-C(=O)OR8、-OC(=O)OR9、-N(R8)2、-OC(=O)N(R8)2、-NR8C(=O)R9、-NR8C(=O)OR9、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基;
R3为-CN、-OR8、-SR8、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的-O-C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的-O-C3-C6环烷基、任选经取代的C3-C6杂环烷基、任选经取代的-O-C3-C6杂环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基;
R4为卤素、-CN、-OR8、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基或任选经取代的C1-C4杂烷基;
每个R5独立地为H、卤素、-CN、-OR8、-SR8、-N(R8)2、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的C2-C10杂环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基;
每个R2独立地为H、卤素、-CN、-OR8、-SR8、-S(=O)R9、-S(=O)2R9、-S(=O)2N(R8)2、-NR8S(=O)2R9、-C(=O)R9、-OC(=O)R9、-C(=O)OR8、-OC(=O)OR9、-N(R8)2、-OC(=O)N(R8)2、-NR8C(=O)R9、-NR8C(=O)OR9、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基;
R6为H、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的C3-C6环烷基烷基、任选经取代的C2-C10杂环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基;
R7为任选经取代的C3-C6环烷基烷基,或R7为甲基、乙基、-CH2CF3、-CH2-环丙基或-CH2CH2OCH3;
每个R8独立地为H、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的C2-C10杂环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基;
或两个R8与其所连接的N原子一起形成任选经取代的杂环;
每个R9独立地为任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的C2-C10杂环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基;
RA1和RA2各自独立地为H、卤素、-OR9、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基或任选经取代的芳基;条件是RA1和RA2皆不为H;
n为0、1、2、3或4;且
q为0、1、2、3或4。


2.根据权利要求1所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R7为甲基、乙基、-CH2CF3、-CH2-环丙基或-CH2CH2OCH3。


3.根据权利要求1所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R7为任选经取代的C3-C6环烷基烷基。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R6为氢、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C3-C6环烷基或任选经取代的C3-C6环烷基烷基。


5.根据权利要求4所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R6为任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C3-C6环烷基或任选经取代的C3-C6环烷基烷基。


6.根据权利要求4所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R6为甲基。


7.一种式(I)化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物:



其中,
每个Z独立地为N或CR1,条件是至少一个Z为N;
每个R1独立地为H、卤素、-CN、-OR8、-SR8、-S(=O)R9、-S(=O)2R9、-S(=O)2N(R8)2、-NR8S(=O)2R9、-C(=O)R9、-OC(=O)R9、-C(=O)OR8、-OC(=O)OR9、-N(R8)2、-OC(=O)N(R8)2、-NR8C(=O)R9、-NR8C(=O)OR9、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基;
R3为-CN、-OR8、-SR8、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的-O-C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的-O-C3-C6环烷基、任选经取代的C3-C6杂环烷基、任选经取代的-O-C3-C6杂环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基;
R4为卤素、-CN、-OR8、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基或任选经取代的C1-C4杂烷基;
每个R5独立地为H、卤素、-CN、-OR8、-SR8、-N(R8)2、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的C2-C10杂环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基;
每个R2独立地为H、卤素、-CN、-OR8、-SR8、-S(=O)R9、-S(=O)2R9、-S(=O)2N(R8)2、-NR8S(=O)2R9、-C(=O)R9、-OC(=O)R9、-C(=O)OR8、-OC(=O)OR9、-N(R8)2、-OC(=O)N(R8)2、-NR8C(=O)R9、-NR8C(=O)OR9、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基;
R6为H、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的C3-C6环烷基烷基、任选经取代的C2-C10杂环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基;
R7为任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的C3-C6环烷基烷基、任选经取代的C2-C10杂环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基;
或R6和R7与其所连接的N原子一起形成任选经取代的杂环;
每个R8独立地为H、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的C2-C10杂环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基;
或两个R8与其所连接的N原子一起形成任选经取代的杂环;
每个R9独立地为任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的C2-C10杂环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基;
RA1和RA2各自独立地为H、卤素、-OR9、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基或任选经取代的芳基;条件是RA1和RA2皆不为H;
n为0、1、2、3或4;且
q为0、1、2、3或4。


8.根据权利要求7所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R7为任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C3-C6环烷基或任选经取代的C3-C6环烷基烷基。


9.根据权利要求8所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R7为甲基、乙基、-CH2CF3、-CH2-环丙基或-CH2CH2OCH3。


10.根据权利要求8所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R7为任选经取代的C1-C4烷基。


11.根据权利要求8所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R7为任选经取代的C1-C4杂烷基。


12.根据权利要求8所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R7为任选经取代的C3-C6环烷基。


13.根据权利要求8所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R7为任选经取代的C1-C4烷基。


14.根据权利要求8所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R7为任选经取代的C3-C6环烷基烷基。


15.根据权利要求7至14中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R6为H、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C3-C6环烷基或任选经取代的C3-C6环烷基烷基。


16.根据权利要求4或15所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R6为任选经取代的C1-C4烷基。


17.根据权利要求16所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R6为甲基。


18.根据权利要求4或15所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R6为任选经取代的C1-C4杂烷基。


19.根据权利要求4或15所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R6为任选经取代的C1-C4氟烷基。


20.根据权利要求4或15所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R6为任选经取代的C3-C6环烷基。


21.根据权利要求4或15所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R6为任选经取代的C3-C6环烷基烷基。


22.根据权利要求4或15所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R6为H。


23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中:




24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中:




25.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中:




26.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中:




27.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中每个R1独立地为H、卤素、-CN、-OR8、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基或任选经取代的C1-C4杂烷基。


28.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中每个R1独立地为H、卤素、-OR8、任选经取代的C1-C4烷基或任选经取代的C1-C4杂烷基。


29.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R3为-CN、-OR8、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C3-C6环烷基或任选经取代的-O-C3-C6环烷基。


30.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R3为-OR8、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基或任选经取代的C1-C4杂烷基。


31.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R3为任选经取代的C1-C4烷基。


32.根据权利要求31所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R3为甲基、乙基、丙基或丁基。


33.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R3为-OR8。


34.根据权利要求33所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R8为任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基或任选经取代的C3-C6环烷基。


35.根据权利要求1至34中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R4为卤素、-CN、-OR8、任选经取代的C1-C4烷基或任选经取代的C1-C4氟烷基。


36.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R4为卤素、任选经取代的C1-C4烷基或任选经取代的C1-C4氟烷基。


37.根据权利要求35所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R4为卤素。


38.根据权利要求37所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R4为-Cl、-Br、-F或-I。


39.根据权利要求35所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R4为-OR8。


40.根据权利要求39所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R8为H、任选经取代的C1-C4烷基或任选经取代的C1-C4氟烷基。


41.根据权利要求35所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R4为任选经取代的C1-C4烷基。


42.根据权利要求41所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R4为甲基、乙基、丙基或丁基。


43.根据权利要求35所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R4为任选经取代的C1-C4氟烷基。


44.根据权利要求43所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R4为-CF3、-CF2CH3或-CH2CF3。


45.根据权利要求1至44中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R5为H、卤素、-CN、-OR8、-SR8、-N(R8)2、任选经取代的C1-C4烷基或任选经取代的C1-C4氟烷基。


46.根据权利要求45所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R5为H。


47.根据权利要求45所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R5为卤素。


48.根据权利要求47所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R5为-Cl、-Br、-F或-I。


49.根据权利要求45所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R5为-OR8。


50.根据权利要求49所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R8为H、任选经取代的C1-C4烷基或任选经取代的C1-C4氟烷基。


51.根据权利要求45所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R5为任选经取代的C1-C4烷基。


52.根据权利要求51所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R5为甲基、乙基、丙基或丁基。


53.根据权利要求45所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R5为任选经取代的C1-C4氟烷基。


54.根据权利要求53所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R5为-CF3、-CF2CH3或-CH2CF3。


55.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物,其中所述化合物具有式(Ia)的结构,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,





56.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物,其中所述化合物具有式(Ib)的结构,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,





57.根据权利要求1至56中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中每个R2独立地为H、卤素、-OR8、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基或任选经取代的C1-C4氟烷基。


58.根据权利要求1至57中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中q为0、1或2。


59.根据权利要求1至58中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中RA1为H、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基或任选经取代的C1-C4氟烷基。


60.根据权利要求59所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中RA1为H。


61.根据权利要求59所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中RA1为任选经取代的C1-C4烷基。


62.根据权利要求1至61中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中RA2为H、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基或任选经取代的C1-C4氟烷基。


63.根据权利要求62所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中RA2为任选经取代的C1-C4烷基。


64.根据权利要求63所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中RA2为甲基、乙基、丙基或丁基。


65.根据权利要求64所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中RA2为乙基。


66.根据权利要求62所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中RA2为任选经取代的C1-C4杂烷基。


67.根据权利要求62所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中RA2为任选经取代的C1-C4氟烷基。


68.根据权利要求62所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中RA2为H。


69.根据权利要求1至34和45至68中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R4为氯。


70.根据权利要求1或权利要求7所述的化合物,其中所述化合物具有式(Ic)、(Id)或(Ie)的结构,或其药学上可接受的盐或溶剂化物:








71.根据权利要求3、6、8和15至70中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中R7为-CH2-环丁基。


72.根据权利要求1至71中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中q为0。


73.根据权利要求1至72中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中每个R8独立地为H、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C3-C6环烷基或任选经取代的C2-C10杂环烷基,且每个R9独立地为任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C3-C6环烷基或任选经取代的C2-C10杂环烷基。


74.根据权利要求1至73中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中任选的取代基独立地选自D、卤素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-CH2NH2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C4烷基)、-C(=O)N(C1-C4烷基)2、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(C1-C4烷基)、-S(=O)2N(C1-C4烷基)2、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4杂烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、-SC1-C4烷基、-S(=O)C1-C4烷基和-S(=O)2C1-C4烷基。


75.根据权利要求1至74中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中任选的取代基独立地选自D、卤素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CH2NH2、-CF3、-OCH3和-OCF3。


76.根据权利要求1至73中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中不存在任选的取代基。


77.一种化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其选自:
2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺;
2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-3-氟-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺;和
2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺。


78.一种化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其选自:
2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-7-甲基喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺;
2-氯-N-(5-(8-乙基-2-(((1r,4r)-4-(甲基氨基)环己基)氨基)喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺;
2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-6-乙基吡啶-2-基)苯磺酰胺;
N-(5-(8-乙基-2-(((1r,4r)-4-(甲基氨基)环己基)氨基)喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基苯磺酰胺;
N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基苯磺酰胺;
2-氯-N-(5-(8-乙基-2-(((1r,4r)-4-(甲基氨基)环己基)氨基)喹唑啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺;
2-氯-N-(5-(8-(1,1-二氟乙基)-2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺;
2-氯-N-(5-(8-乙基-2-(((1r,4r)-4-(乙基(甲基)氨基)环己基)氨基)喹唑啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺;
2-氯-N-(5-(8-乙基-2-(((1r,4r)-4-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)环己基)氨基)喹唑啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺;
2-氯-N-(5-(8-乙基-2-(((1r,4r)-4-(甲基氨基)环己基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺;
2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-3-氟-6-甲氧基吡啶-...

【专利技术属性】
技术研发人员:J·P·瓦卡D·李S·贝蒂戈尔
申请(专利权)人:康奈尔大学
类型:发明
国别省市:美国;US

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