用于治疗癌症、HIV或风湿性疾病的丁硫氨酸磺基肟和金属药物制造技术

本发明专利技术公开了用于治疗癌症、HIV或风湿性疾病的方法中的丁硫氨酸磺基肟(BSO)。该方法包括施用(a)剂量小于或等于50mg/kg的BSO，和(b)临床上可接受剂量的金属药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症、HIV或风湿性疾病的丁硫氨酸磺基肟和金属药物专利
本专利技术提供了用作与金属药物一起使用的药物的丁硫氨酸磺基肟(buthioninesulfoximine，BSO)，使用BSO和金属药物的治疗方法，包含BSO和金属药物的试剂盒，和包含BSO和金属药物的组合物。
技术介绍
减少免疫活化代表了开发针对癌症和HIV/AIDS的新疗法的有希望的前沿。这些疾病的特征在于与免疫衰竭(immuneexhaustion)有关的恶性免疫过度活化。然而，尤其是在HIV/AIDS的情况下，旨在阻止免疫过度活化的治疗性干预在临床环境中产生了混杂或有限的结果(Shytaj和Savarino，2015)。抗癌疗法的新兴研究浪潮利用了金属药物(诸如含金(I)金属药物和含铂(II)金属药物)产生的氧化应激和亚硝化应激(nitrosativestress)。被认为有用的其他种类的金属药物是含金(III)金属药物和含铂(IV)金属药物。实际上，顺铂(一种含铂(II)金属药物)目前用作化学治疗剂。另外，金诺芬(auranofin)(一种含金金属药物)已显示出可用于治疗类风湿性关节炎，并且已在抗癌策略中予以考虑。另外的研究领域是将金属药物与其他药物组合以增强氧化应激。存在两种主要的细胞抗氧化途径，即硫氧还蛋白(Trx)/硫氧还蛋白还原酶(TrxR)系统和谷胱甘肽(GSH)。这些机制部分重叠并且能够互相支持(Benhar等人JCI2016)。在这两个系统之一被阻断的情况下，另一个系统可以被上调，从而为细胞内抗氧化机制提供至少部分补偿。已知一些金属药物(特别是含金化合物，诸如金诺芬)抑制TrxR。另外，当在丁硫氨酸磺基肟(BSO)存在下施用时，金属药物已显示出选择性地杀死来源于多种癌症类型的细胞。BSO抑制谷胱甘肽合成途径中的限制酶γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶(Griffith等人JBiolChem.1979)，并且因此抑制这两种抗氧化途径中的另一种。因此，将金属药物(诸如金诺芬和顺铂)与BSO组合用于治疗疾病的可能性可能通过以下而变为可用的：a)引起氧化和亚硝化应激的能力，和b)抵抗细胞氧化机制(其活化以限制氧化应激的影响)的能力。Malaker等人研究了马来酸二乙酯导致谷胱甘肽耗竭后BSO(包括亚微摩尔浓度)对谷胱甘肽水平的影响。进行这项研究的目的是将BSO用于使用依他硝唑(etanidazole)的抗癌治疗，以使细胞放射增敏(Malaker等人IntJRadiatOncolBiolPhys.1994)。为了使谷胱甘肽水平降低90％，需要6μMBSO，并且作者还报告了BSO剂量不足的可能问题。BSO已与美法仑(melphalan)联合用于治疗癌症，特别是成神经细胞瘤。例如，Villablanca等人(2016)向患有复发性或耐药性高危成神经细胞瘤的患者施用3g/m2的丸剂(bolus)，然后是24g/m2/天的BSO，连同剂量逐步上升的美法仑(20-125mg/m2)。Anderson等人(2015)以3g/m2的固定负荷剂量施用BSO，然后是0.75g/m2或1g/m2的72小时连续输注，连同15mg/m2的美法仑，以确定对患有复发性或难治性高危成神经细胞瘤的儿童的效果。O’Dwyer等人(1992)以12小时间隔施用1.5g/m2BSO六个剂量，其单独施用或在第五个剂量后与15mg/m2美法仑一起施用。注意到明显的细胞GSH耗竭。根据体外实验，已知含金(I)化合物(诸如金诺芬)和BSO的组合限制免疫活化(Vint等人，1993)，但是这种药物组合在体内癌症环境中对免疫活化的影响尚未得到探索。使用数学模型，可以预测限制免疫活化可能导致“瓶颈效应”，这可以有利于维持更“集中”于不太可能突变的抗原的免疫反应。由于这些抗原在进化上更保守，它们在统计学上在典型的病毒种群中占有更大比例，因此靶向它们的淋巴细胞克隆更可能占有过度比例，并且幸免于上述“瓶颈效应”(Benhar等人JCI2016)。因此，在迄今为止进行的体内研究中，看起来通过淋巴限制引起有效的免疫反应能够在金诺芬和BSO的治疗作用中起到关键作用。能够抵抗癌症中的恶性免疫过度活化的可控药剂的有效性代表了新的研究重点。还已经探索了BSO与含铂金属药物(诸如顺铂)联合用于治疗癌症。顺铂是一种化学治疗剂，用于治疗例如恶性间皮瘤、膀胱癌、卵巢癌、睾丸癌、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、阴茎癌、头颈癌、肛门癌、胆道癌、肝细胞癌和胃癌、非霍奇金淋巴瘤、恶性黑素瘤和成神经细胞瘤等。高达100mg/m2的剂量被认为是安全的(处方医师的数字参考–顺铂；http://www.pdr.net/drug-summary/Cisplatin-cisplatin-1472)。Tsutsui等人(1986)在施用环磷酰胺、顺铂或博来霉素前12小时施用5mmol/kg(相当于111.5mg/kg)的BSO。以2.5、5、7.5或10mg/kg的量施用顺铂。发现BSO提高了这三种化学治疗剂的抗癌作用。Saikawa等人(1993)旨在评价BSO在体外和在体内对顺铂抗肿瘤活性的增强。在体外，用BSO(5、10和25mM)预治疗MKN-28和MKN-45细胞提高了顺铂(对于MKN-28为0.1、0.3、1.0和3.0μg/ml，对于MKN-45为0.01、0.1、0.3和1μg/ml)的抗肿瘤活性。在体内，顺铂(6或9mg/kg)的抗肿瘤作用通过使用BSO进行预治疗而得到增强，BSO以500mg/kg的剂量腹膜内施用。与肿瘤病况类似，慢病毒(包括人免疫缺陷病毒(HIV)的病毒属)感染似乎对金诺芬/BSO组合敏感，并且在中止所有疗法后，将金诺芬(0.4mg/kg/天)和BSO(450mg/kg)与抗逆转录病毒疗法(ART)组合施用至感染有HIV同源SIVmac251的猕猴导致疾病的功能性治愈(Shytaj等人Retrovirology2013；Shytaj等人JVirol.2015)。这种功能性治愈包括将病毒载量延长控制长达两年：未经安乐死的猕猴在中止疗法后的四年半内保持健康并且处于良好状态。这种功能性治愈与相比于已中止ART的未经金诺芬/BSO治疗的猕猴中所观察到的更高的HIV特异性反应有关。就HIV而言，限制免疫活化不仅可以导致免疫反应增强，而且还导致主要HIV病毒库减少，HIV病毒库即潜伏感染的记忆CD4+T细胞，其带有病毒DNA的沉默拷贝，无法被药物攻击或被免疫系统识别。与癌细胞类似，尽管ART提供了病毒复制的高水平抑制，但是这些细胞仍在生物体内增殖(Benhar等人JCI2016)。HIV感染个体的病毒库大小与免疫活化水平之间存在相关性(Shytaj和SavarinoRetrovirology2015)。免疫活化本身代表了ART治疗的HIV+个体的问题，因为其高水平与非AIDS定义事件(诸如心血管疾病和癌症)的较高发生率相关。迄今为止，旨在限制ART期间的免疫活化的策略是尚未实现的医疗需求。根据荟萃分析研究，金诺芬已被用于治疗类风湿性关节炎数十年，在该病况中其已显本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于治疗癌症、HIV或风湿性疾病的方法的丁硫氨酸磺基肟(BSO)，其中所述方法包括施用：/n(a)剂量小于或等于50mg/kg的BSO，和/n(b)临床上可接受剂量的金属药物。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170323 US 62/475,6541.用于治疗癌症、HIV或风湿性疾病的方法的丁硫氨酸磺基肟(BSO)，其中所述方法包括施用：
(a)剂量小于或等于50mg/kg的BSO，和
(b)临床上可接受剂量的金属药物。


2.根据权利要求1所述的用于所述方法的BSO，其中所述治疗是癌症的治疗，并且其中所述BSO以小于或等于9mg/kg的剂量施用。


3.根据权利要求1或2所述的用于所述方法的BSO，其中所述癌症是血液恶性肿瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肺癌、前列腺癌、肝细胞癌、乳腺癌、成胶质细胞瘤、宫颈癌或卡波西肉瘤。


4.根据权利要求1-3中任一项所述的用于所述方法的BSO，其中所述BSO以0.45mg/kg至9mg/kg的剂量施用。


5.根据权利要求1所述的用于所述方法的BSO，其中所述治疗是HIV或风湿性疾病的治疗。


6.根据权利要求1或5所述的用于所述方法的BSO，其中所述治疗是风湿性关节炎或狼疮的治疗。


7.根据权利要求1、5或6中任一项所述的用于所述方法的BSO，其中所述BSO以0.45mg/kg至45mg/kg的剂量施用。


8.根据任一项前述权利要求所述的用于所述方法的BSO，其中所述金属药物包括含金金属药物和/或含铂金属药物。


9.根据权利要求8所述的用于所述方法的BSO，其中所述治疗用于风湿性疾病或HIV，并且所述金属药物包括含金金属药物。


10.根据权利要求8所述的用于所述方法的BSO，其中所述含金金属药物包括金诺芬、金硫葡糖和/或硫代苹果酸金，和/或所述含铂金属药物包括顺铂或卡铂。


11.根据权利要求9所述的用于所述方法的BSO，其中所述含金金属药物包括金诺芬、金硫葡糖和/或硫代苹果酸金，优选金诺芬。


12.根据权利要求8所述的用于所述方法的BSO，其中BSO与含金金属药物的比率为1:0.25至1:10，和/或BSO与含铂金属药物的比率为1:5至1:25。

【专利技术属性】
技术研发人员：亚尔特·卢卡·夏塔杰，赛伦德拉·普拉塔普·辛格·拉托尔，弗兰切斯科·普罗科皮奥，安德烈亚·萨瓦里诺，
申请(专利权)人：国家高等卫生院，
类型：发明
国别省市：意大利;IT