一种以BA为原料合成石胆酸的方法技术

本发明专利技术公开了一种石胆酸的合成方法，采用21‑羟基‑20‑甲基孕甾‑4‑烯‑3‑酮(BA)为原料，经过氧化反应、Wittig反应、还原反应合成所述石胆酸。本发明专利技术石胆酸的合成方法，环境友好、步骤简单、副反应少、收率高，原料廉价易得，适用于工业化生产；解决了现有技术中合成成本高、收率低、不适合大规模工业化生产的问题。

【技术实现步骤摘要】
一种以BA为原料合成石胆酸的方法
本专利技术属于有机化学领域，具体涉及一种以21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮(BA)为原料合成石胆酸的方法。
技术介绍
石胆酸(3α-羟基-5β-胆烷酸，式(4))是一种次级胆汁酸，别名又叫胆石酸，存在于高等脊椎动物胆汁中，其含量变化在肝脏病诊中具有重要的参考价值。石胆酸具有广泛的生物活性，如激活维生素D受体(J.LipidRes.2005，46，46–57.)、抑制治疗糖尿病相关靶点PTP1B的活性(Bioorg.Med.Chem.Lett.2012，22，7237–7242)、激活治疗糖尿病的相关靶点TGR5受体(J.Med.Chem.2008，51，1831–1841)、抗菌和抗真菌(FarmacoSci.1984，39，305–315)、抗衰老活性(Int.J.Mol.Sci.2014，15，16522–16543)。特别是该化合物还具有抗肿瘤活性，近年来，发现石胆酸能抑制DNA聚合酶β的突变，降低因DNA聚合酶β突变而导致肿瘤出现的几率；2011年，由Concordia大学领导，同时包括来自麦吉尔大学、蒙特利尔犹太总医院戴维斯研究所及Saskatchewan大学的科学家在Oncotarget期刊上发表了：石胆酸可以选择性杀死数种类型的癌细胞，如那些发现于脑肿瘤和乳腺癌中的癌细胞，同时不影响正常细胞，预示着石胆酸用作化疗药物的巨大前景(Oncotarget2011,2,761-782)。JournalofBiologicalChemistry,1946,162,555-563，报道用脱氧胆酸甲酯化后，用苯甲酰氯保护3位羟基，然后在用苯甲酰氯与7位羟基反应，然后依次进行碱性水解甲酯和3位上的苯甲酰基，甲酯化，高温热解脱水，碱性水解甲酯，氧化铂加氢反应，得到石胆酸。反应式如下：此方法制备石胆酸过程中需要高温热解来脱掉苯甲酰基，路线繁琐，收率低，总收率只有23.5％，不适合用于大生产。2016年，本专利技术课题组申请的专利(CN201610369086.4)中报道了以脱氧胆酸为原料，经过甲酯化保护、醋酐保护3位羟基、脱水、加氢、水解等反应合成石胆酸。反应式如下：虽然该方法原料易得、收率较高，总收率为76.3％，但是该路线仍比较长，在一定程度上限制了该路线的工业化应用。目前已经报道的石胆酸合成路线不仅存在步骤过于繁琐、产率低、成本高等问题，而且以上报道的现有合成路线均以动物胆酸脱氧胆酸为起始原料，但由于禽流感、疯牛病、猪链球菌病和非洲猪瘟等疾病的出现，人们对于动物来源原料的安全性产生了怀疑，因此，研发一种基于植物源为原料，高效合成石胆酸的方法具有重要意义和工业化价值。
技术实现思路
为了克服现有技术中存在的上述缺陷，本专利技术以21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮((20S)-21-hydroxy-20-methylpregn-4-en-3-one)为原料，经过氧化反应、Wittig反应、还原反应合成石胆酸LCA。本专利技术所述石胆酸的合成方法，步骤简单、环境友好、副反应少、收率可达到87.4％，原料廉价易得，适用于工业化生产。本专利技术所使用的原料21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮((20S)-21-hydroxy-20-methylpregn-4-en-3-one)又称为BA(bisnoralcohol)，来源于油脂工艺下脚料植物甾醇的发酵，是一种植物源的绿色原料，目前年产量达千吨级，价格便宜，能够很好避免现有技术中致病菌和病毒的感染问题。本专利技术提供的以21-羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮(BA)原料合成石胆酸的方法，包括以下步骤：步骤(a)：在第一溶剂中，式(1)所示的BA经氧化反应，得到式(2)化合物；步骤(b)：在第二溶剂中，式(2)化合物经Wittig反应，得到式(3)化合物；步骤(c)：在第三溶剂中，式(3)化合物经还原反应，得到式(4)化合物石胆酸；所述反应过程如下反应式(i)所示：本专利技术步骤(a)中，所述氧化反应具体为：在第一溶剂中，式(1)所示的BA、TEMPO(2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物)、碳酸氢钠、四丁基溴化铵、氧化剂发生氧化反应，得到式(2)化合物。步骤(a)中，所述氧化反应在氧化剂的作用下进行，所述氧化剂选自N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、2-碘酰基苯甲酸(IBX)等中的一种或多种；优选地，为N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)。步骤(a)中，式(1)所示的BA、TEMPO、碳酸氢钠、四丁基溴化铵、氧化剂的摩尔比为1：(0～1)：(0～20)：(0～1)：(1～5)；优选地，为1：(0.01～1)：(1.35～20)：(0.1～1)：(1.15～5)；进一步优选地，为1：0.01：1.35：0.1：1.15。步骤(a)中，所述第一溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二甲基亚砜、水等中的一种或多种；优选地，为二氯甲烷和水的混合溶剂。步骤(a)中，所述氧化反应的温度为0～30℃；优选地，为0℃。步骤(a)中，所述氧化反应的时间为2～8h；优选地，为5h。在一具体实施方式中，式(2)化合物的合成步骤包括：式(1)所示的BA溶解在第一溶剂中，然后加入TEMPO、碳酸氢钠、四丁基溴化铵、NCS，发生氧化反应，得到式(2)化合物。步骤(b)中，所述Wittig反应具体为：在第二溶剂中，式(2)化合物、乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦发生Wittig反应，得到式(3)化合物。其中，式(2)化合物、乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦的摩尔比为1：(1～5)；优选地，为1：2。其中，所述第二溶剂选自苯、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、己烷等中的一种或多种；优选地，为甲苯。其中，所述Wittig反应的温度为80～130℃；优选地，为110℃。其中，所述Wittig反应的时间为2～8h；优选地，为4h。或，步骤(b)中，所述Wittig反应具体为：在第二溶剂中，式(2)化合物、氢化钠、膦酰基乙酸三乙酯发生Wittig反应，得到式(3)化合物。其中，所述第二溶剂选自苯、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、己烷等中的一种或多种；优选地，为四氢呋喃。其中，式(2)化合物、氢化钠、膦酰基乙酸三乙酯的摩尔比为1：(1～5)：(1～5)；优选地，为1：1.5：1.5。其中，所述Wittig反应的温度为0～30℃；优选地，为0℃。其中，所述Wittig反应的时间为2～8h；优选地，为4h。在一具体实施方式中，式(3)化合物的合成步骤包括：式(2)化合物、乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦或式(2)化合物、氢化钠、膦酰基乙酸三乙酯溶解在第二溶剂中，发生Wittig反应，得到式(3)化合物。步骤(c)中，所述还原反应具体为：式(3)化合物、叔丁醇钠、雷尼镍(RaneyNi)溶解在第三溶剂中，H2置换后加压，发生还原反应，得到式(4)化合物石胆酸；...

【技术保护点】
1.一种石胆酸的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：/n步骤(a)：在第一溶剂中，以式(1)所示的BA为原料经氧化反应，得到式(2)化合物；/n步骤(b)：在第二溶剂中，式(2)化合物经Wittig反应，得到式(3)化合物；/n步骤(c)：在第三溶剂中，式(3)化合物经还原反应，得到式(4)化合物石胆酸；/n所述反应过程如反应式(i)所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种石胆酸的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
步骤(a)：在第一溶剂中，以式(1)所示的BA为原料经氧化反应，得到式(2)化合物；
步骤(b)：在第二溶剂中，式(2)化合物经Wittig反应，得到式(3)化合物；
步骤(c)：在第三溶剂中，式(3)化合物经还原反应，得到式(4)化合物石胆酸；
所述反应过程如反应式(i)所示：





2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)中，所述氧化反应具体为：在所述第一溶剂中，式(1)所示的BA、TEMPO、碳酸氢钠、四丁基溴化铵、氧化剂发生氧化反应，得到式(2)化合物。


3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述式(1)所示的BA、TEMPO、碳酸氢钠、四丁基溴化铵、氧化剂的摩尔比为1：(0-1)：(0-20)：(0-1)：(1-5)；和/或，所述氧化剂选自N-氯代琥珀酰亚胺NCS、N-溴代琥珀酰亚胺NBS、2-碘酰基苯甲酸IBX中的一种或多种；和/或，所述第一溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二甲基亚砜、水中的一种或多种；和/或，所述氧化反应的温度为0～30℃；和/或，所述氧化反应的时间为2～8h。


4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(b)中，所述Wittig反应具体为：在所述第二溶剂中，式(2)化合物、乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦发生Wittig反应，得到式(3)化合物。


5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述式(2)化合物、乙氧甲酰基亚...

【专利技术属性】
技术研发人员：顾向忠，仇文卫，叶如飞，李晨晨，吴殊岚，王杰，
申请(专利权)人：江苏佳尔科药业集团股份有限公司，华东师范大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32