本发明专利技术提供了一种用于治疗肺癌的药物组合物，所述肺癌优选地为小细胞肺癌。所述药物组合物包含免疫检查点抑制剂和桃叶珊瑚苷。还提供了所述药物组合物的相关制剂及其用途。所述药物组合物显著抑制肺癌裸鼠移植瘤生长并显著改善裸鼠的生存期，效果显著优于同等剂量免疫检查点抑制剂和桃叶珊瑚苷单独用药，这表明药物联用后，具有显著的协同增效作用，临床应用前景良好。
【技术实现步骤摘要】
一种治疗肺癌的药物组合物
本专利技术涉及一种用于治疗肺癌的药物组合物。特别地，涉及一种用于治疗小细胞肺癌的药物组合物。
技术介绍
肺癌是一种常见的恶性肿瘤，其患病率和死亡率均居于全球恶性肿瘤之首。根据世界卫生组织(WHO)提出的肺部肿瘤组织学分类法，可以将肺癌分为两大类：小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)。小细胞肺癌占原发性支气管肺癌中的15％-20％，属于神经内分泌肿瘤。相比非小细胞肺癌，小细胞肺癌具有分化程度低，恶性程度高，远端转移发生早等病理生理学特点，其预后差，平均五年生存率不超过10％。不幸的是，小细胞肺癌研究进展缓慢，临床上的治疗方案极其有限。长期以来，小细胞肺癌的一线疗法一般都是以铂类药物联合依托泊苷为基础的全身性化疗。尽管小细胞肺癌对化疗敏感，但是绝大多数患者很快复发，并在两年内死亡。近年来，免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitor)在小细胞肺癌的治疗上实现了巨大突破，正在改变小细胞肺癌治疗方法的整体布局。在一线治疗方面的阿特朱单抗(atezolizumab)，三线治疗方面的纳武单抗(nivolumab)和派姆单抗(pembrolizumab)已经获得美国食品和药物管理局(FDA)正式批准。阿特朱单抗是目前唯一被批准用于初期治疗广泛期小细胞肺癌的免疫治疗方法。也是近20年来小细胞肺癌治疗上的重大突破。免疫检查点抑制剂正逐渐成为在长期以来被认为是“研究禁区”的小细胞肺癌领域的研究热点(例如参见，朱林霄等，“免疫检查点抑制剂在小细胞肺癌治疗中的临床研究现状”，临床肺科杂志，第25卷第5期，2020年5月，第788-793页)。但是，在临床研究和临床应用中发现，尽管疗效强大，但免疫检查点抑制剂也存在很多缺点，例如，以PD-1/PD-L1单抗为例，这些药物价格极其昂贵，在皮肤、内分泌、肝脏和肺部系统容易出现较为严重的不良反应，甚至在某些患者中还会产生耐药性。通过采用联合用药似乎能够克服免疫检查点抑制剂的上述不足，如克服肿瘤耐药、产生协同增效作用和降低毒副作用等。但是，如何从大量药物中选择出能够与免疫检查点抑制剂产生协同增效作用并降低其毒性的组合，则又成为了药物研发领域的科学家所面临的新挑战。有研究表明，天然产物在调节肿瘤微环境、抑制肿瘤转移、改善肿瘤耐药方面有独特的优势。因此，寻找能够增强免疫检查点抑制剂疗效并降低其毒副作用的天然产物，对改善肺癌(特别是，小细胞肺癌)患者的治疗结局和生存期具有十分重要的临床意义。桃叶珊瑚苷(aucubin)，属于环烯醚萜类化合物，其广泛存在于车前草科、玄参科、球花科、杜仲科等植物中，其中以车前草中含量最高。桃叶珊瑚苷具有护肝解毒、抗炎、抗氧化、抗骨质疏松等作用。桃叶珊瑚苷口服生物利用度较低，生物利用度从大到小的给药方式分别为静脉内、腹腔、口服。有研究表明，桃叶珊瑚苷对人髓性白血病K562细胞具有显著的细胞毒性，并且可诱导其凋亡。另有研究表明，桃叶珊瑚苷可增加人非小细胞肺癌A549细胞系中p53和p21蛋白的量，进而将细胞阻滞在G0/G1期，最终导致A549细胞凋亡(例如参见，韩曼飞等，“天然桃叶珊瑚苷及其衍生物的化学结构和药理作用研究进展”，中草药，第48卷第19期，2017年10月，第4105-4113页)。但是尚无桃叶珊瑚苷与免疫检查点抑制剂联用在治疗肺癌(特别是小细胞肺癌)方面的研究。
技术实现思路
本专利技术的目的是为肺癌(特别是小细胞肺癌)患者提供一种具有协同增效作用的治疗肺癌的药物组合物，为临床上能够安全、有效、经济地治疗肺癌(特别是小细胞肺癌)提供一种新思路。实现本专利技术目的的技术方案如下：本专利技术的第一个方面提供了一种治疗肺癌的药物组合物，所述药物组合物包含免疫检查点抑制剂和桃叶珊瑚苷，免疫检查点抑制剂和桃叶珊瑚苷的重量比为1：0.1-1。在一个实施方式中，所述免疫检查点抑制剂选自伊匹单抗、纳武单抗、派姆单抗、阿特朱单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗中的一种或多种。在另一个实施方式中，免疫检查点抑制剂和桃叶珊瑚苷的重量比为1：0.2-0.8。在一个优选的实施方式中，所述免疫检查点抑制剂选自阿特朱单抗，且阿特朱单抗和桃叶珊瑚苷的重量比为1：0.2。在一个实施方式中，所述药物组合物还包含化疗药物，所述免疫检查点抑制剂、桃叶珊瑚苷和化疗药物的重量比为1：0.1-1:0.1-1。在另一个实施方式中，所述化疗药物选自顺铂、卡铂、紫杉醇、多西他赛、依托泊苷、培美曲塞中的一种或多种。在一个优选的实施方式中，所述免疫检查点抑制剂选自阿特朱单抗，所述化疗药物选自依托泊苷，且阿特朱单抗、桃叶珊瑚苷和依托泊苷的重量比为1：0.2：0.4。本专利技术的第二个方面提供了一种用于治疗肺癌的药物制剂，所述药物制剂由上述药物组合物和药学上可接受的载体制成。在一个实施方式中，所述药物制剂为注射剂。在另一个实施方式中，注射剂选自注射液、注射用无菌粉末和注射用浓溶液。给药途径可以是胃肠外给药，所述胃肠外给药包括但不限于静脉内注射、皮下注射、肌内注射等。本专利技术药物组合物中的各活性成分(例如，阿特朱单抗、桃叶珊瑚苷和/或依托泊苷)可以同时给药或依次顺序地分开给药。本专利技术药物组合物中的各活性成分可以在同一药物制剂中或以分开的不同制剂的形式联合给药。本专利技术的第三个方面提供了一种上文所述的药物组合物或药物制剂在制备治疗肺癌的药物中的用途。在一个优选的实施方式中，所述肺癌是小细胞肺癌。在一个更优选的实施方式中，所述小细胞肺癌是局限期小细胞肺癌或广泛期小细胞肺癌。在一个更优选的实施方式中，所述广泛期小细胞肺癌是化疗后广泛期小细胞肺癌。“局限期小细胞肺癌”是指肿瘤局限于一侧胸腔内，包括已有纵隔、同侧锁骨上和前斜角肌淋巴结转移的患者。“广泛期小细胞肺癌”是指肿瘤的发展超过局限期的范围。本专利技术药物组合物中使用的桃叶珊瑚苷可以采用生物提纯方法从含有该活性成分的车前草科、玄参科、球花科、杜仲科等植物中提取分离得到，也可购自市售产品。在上文所述的医药用途中，对于本专利技术组合物的给药时间、给药次数和给药频率等等，需要根据病情的具体诊断结果而定，这在本领域技术人员掌握的技术范围之内。将对小鼠的治疗方案应用于人体上，所有药物对人的有效剂量可以通过该药物对小鼠的有效剂量进行换算，这对于本领域的普通技术人员而言也是容易实现的。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：(1)本专利技术结合我国在天然产物研究方面的优势，筛选出一种在治疗肺癌(特别是小细胞肺癌)方面具有协同增效作用的药物组合物，通过将桃叶珊瑚苷与免疫检查点抑制剂联合使用，显著增强了免疫检查点抑制剂治疗肺癌(特别是小细胞肺癌)的作用，进而使得通过降低免疫检查点抑制剂的用量，增加此类药物的有效性和安全性成为可能。(2)含有桃叶珊瑚苷的植物(例如，车前草、玄参、杜仲等)在我国来源广泛，桃叶珊瑚苷制备方法简单，且已经有成熟的工业化生产方法，成本较低。因此，通过在价格本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种治疗肺癌的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含免疫检查点抑制剂和桃叶珊瑚苷，免疫检查点抑制剂和桃叶珊瑚苷的重量比为1：0.1-1。/n
【技术特征摘要】
1.一种治疗肺癌的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含免疫检查点抑制剂和桃叶珊瑚苷，免疫检查点抑制剂和桃叶珊瑚苷的重量比为1：0.1-1。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述免疫检查点抑制剂选自伊匹单抗、纳武单抗、派姆单抗、阿特朱单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗中的一种或多种。
3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，免疫检查点抑制剂和桃叶珊瑚苷的重量比为1：0.2-0.8。
4.如权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述免疫检查点抑制剂选自阿特朱单抗，且阿特朱单抗和桃叶珊瑚苷的重量比为1：0.2。
5.如权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含化疗药物，所述免疫检查点抑制剂、桃叶珊瑚苷和化疗药物的重量比为1：0.1-1:0.1-1。
6.如权利...
【专利技术属性】
技术研发人员：苗春兴，艾恒玲，董丽，武晓萌，于生龙，薛久巍，
申请(专利权)人：牡丹江医学院，
类型：发明
国别省市：黑龙江;23
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