苯达莫司汀组合物及其用途制造技术

本发明专利技术为苯达莫司汀组合物及其用途，提供了一种组合物，包含以下组分：a)苯达莫司汀或其盐，b)环糊精，和c)任选的稳定剂，其中所述稳定剂选自含氯元素的无机物或有机物、硫辛酸、硫代甘油、聚乙烯吡咯烷酮以及它们的任意组合，并且其中所述苯达莫司汀或其盐与所述环糊精的质量比为1：5～1：100。本发明专利技术还提供了一种使用所述组合物预防或治疗癌症的方法以及所述组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
苯达莫司汀组合物及其用途
本专利技术涉及包含苯达莫司汀及其盐、环糊精以及任选的稳定剂的组合物及其用途。
技术介绍
苯达莫司汀用于治疗多种癌症，包括白血病、霍奇金病和多发性骨髓瘤。当前商品名为TreandaTM的产品说明书要求将重建产品(30分钟内)稀释到500毫升的稀释剂(生理盐水、2.5％葡萄糖/0.45％盐水)中以供输液，以100mg/m2输液30分钟或以120mg/m2输液60分钟。商品名Balrapzo与Treanda稀释的混合物在2～8℃下可存储24小时，在室温(15～30℃)下可存储3小时，由于苯达莫司汀在水中的高度不稳定性，与生理盐水和2.5％葡萄糖/0.45％盐水配伍后必须要在3小时内输液完成。当前批准的苯达莫司汀冻干粉(如Treanda)需要占用15-30分钟的重构时间，重构过程伴随着分解，重构后需要及时稀释后在3小时内给病人输液完毕。即用型苯达莫司汀(如Bendeka)虽然无需重构，但是使用的丙二醇降低PEG酯的形成。杂质种类远多于Treanda，并且丙二醇具有一定的潜在风险，会导致肾衰竭和心律失常。另外，对于需要使用苯达莫司汀进行治疗的患者来说，如果患者患有严重心脏疾病、急性左心衰竭、充血性心力衰竭、肾衰竭、肝硬化、腹水、脑水肿、特发性水肿、高血压、低钾血症等疾病时，应尽量避免使用生理盐水。然而已有的市售产品用5％葡萄糖稀释1小时后含量就低于95％，无法在临床上使用。0.9％生理盐水配置后，从配制到输液完毕也不能超过3小时。同时，2.5％葡萄糖/0.45％盐水并非常用输液，当医院没有库存时往往将一瓶250mL的5％葡萄糖和一瓶250mL0.9％生理盐水混合注入一个500mL的输液袋中，增加了染菌风险和配制时间。并且，2.5％葡萄糖/0.45％盐水也仅仅将患者的氯化钠负担下降了一半。而对于一些需要控制糖类摄入如糖尿病病人，或者需要同时控制盐分和糖类摄入的病患如三高综合征病人来说，0.45％盐水、2.5％葡萄糖/0.45％盐水、2.5％葡萄糖甚至注射用水配制的苯达莫司汀注射液可以更好的消除患者的风险与担忧。鉴于上述问题，本专利技术旨在提供一种可以稀释到0.2～100mg/mL的苯达莫司汀制剂，同时满足低盐、低糖、无盐、无糖病人的需求，并能在稀释后长时间稳定，降低了快速增长的杂质带来的风险，提高了临床用药的便利性，降低遗弃药品的量这将有重大的意义，这也正是本专利技术提供的制剂开发的目标。
技术实现思路
一直以来，公知的是苯达莫司汀或其盐(API)不能与5％葡萄糖配伍，如果病人需要减少氯化钠摄入，只可使用2.5％葡萄糖/0.45％氯化钠溶液进行输液。我们通过研究，出乎意料的发现一种包含苯达莫司汀或其盐的组合物，它经5％葡萄糖稀释后可以稳定3小时以上，为不能摄入过多氯化钠的患者提供了使用苯达莫司汀或其盐进行治疗的希望。本专利技术主要在于提供了一种包含苯达莫司汀或其盐的组合物，其经5％葡萄糖溶液稀释至API的浓度为0.2mg/mL时，在室温(15～30℃)和自然光照下可提供至少3小时的稳定性(不高于5wt％的API降解)。本文中所述的“稳定性”是指包含苯达莫司汀或其盐的组合物在重构或稀释后，苯达莫司汀或其盐降解5wt％所需的时间。可以理解地是，苯达莫司汀或其盐降解5wt％所需的时间越长或苯达莫司汀或其盐在规定的时间降解的越少，则苯达莫司汀或其盐的重构溶液或稀释溶液越稳定。本文中的稳定性包括冷藏稳定性和室温稳定性，其中冷藏稳定性是指在2-8℃下的稳定性，室温稳定性是指在15-30℃下的稳定性。本专利技术提供了一种包含苯达莫司汀或其盐的组合物，其经0.9％氯化钠溶液稀释至API的浓度为0.2mg/mL时，在室温(15～30℃)和自然光照下可提供至少6小时的稳定性(不高于5wt％的API降解)。本专利技术提供了一种包含苯达莫司汀或其盐的组合物，该组合物可用注射用水，0.9％氯化钠，0.45％氯化钠2.5％葡萄糖/0.45％氯化钠，2.5％葡萄糖，5％葡糖糖进行重构和稀释。本专利技术提供了一种包含苯达莫司汀或其盐的组合物，该组合物经注射用水，0.9％氯化钠，0.45％氯化钠2.5％葡萄糖/0.45％氯化钠，2.5％葡萄糖，5％葡糖糖进行重构和稀释至API的浓度为大于0.2mg/mL，例如0.6、1.0、2.5、5、10、16、25、100mg/mL时，在室温(15～30℃)和自然光照下可提供至少3小时的稳定性(不高于5wt％的API降解)，且随着稀释浓度的升高，稳定性也更好。0.2mg/mL等数值并非固定，本组合物可稀释至API的浓度在0.2～100mg/mL范围内的任意浓度，均可不因溶解度受限而析出，也均能在室温(15～30℃)和自然光照下可提供至少3小时的稳定性(不高于5wt％的API降解)。研究中，我们还发现，氯化钠的存在会降低苯达莫司汀的溶解度，使得不能获得更小的输液体积，本专利技术中的组合物使得苯达莫司汀浓度在0.2～100mg/mL可以不因溶解度不够而析出，因此在患者需要更小体积的输液时可以得到满足，本专利技术中的组合物可以稀释成1～500mL以供患者使用。例如：按100mg/m2剂量，一个BSA为1的病人需要100mg的苯达莫司汀，本专利技术的组合物可以用稀释剂稀释至1mL获得100mg/mL的药液，可稀释至4mL获得25mg/mL的药液，可稀释至10mL获得10mg/mL的药液，可稀释至20mL获得5mg/mL的药液可稀释至50mL获得2mg/mL的药液，可稀释至100mL获得1mg/mL的药液，可稀释至250mL获得0.4mg/mL的药液，可稀释至500mL获得0.2mg/mL的药液。这些稀释剂可以是注射用水、生理盐水、5％葡萄糖、2.5％葡萄糖、0.45％氯化钠、0.45％氯化钠/2.5％葡萄糖等。稀释后药液没有晶体析出，并提供不少于3小时以上的输液时间。本专利技术提供了一种包含苯达莫司汀或其盐的组合物，所述组合物用注射用水，生理盐水进行重构后，于2～8℃避光环境下，至少可贮存28天(不高于5wt％的API降解)，治疗周期第一天重构的药液将可以保存到治疗周期的第28天，以减少患者经济损失。市售冻干粉重构后无法在2～8℃稳定28天(API降解小于5wt％)。本专利技术的一些实施例包含的苯达莫司汀为苯达莫司汀，或苯达莫司汀盐酸盐，或其他苯达莫司汀盐。在本专利技术的一些实施例中，所述组合物包含环糊精。虽然环糊精可以通过亲酯性的内腔提高难溶性药物的溶解度和稳定性，但对水溶性的药物稳定性和溶解性改善的研究并不多。环糊精是一类种类繁多的环多糖，它可以是6～7个多元环构成的筒状超分子结构，根据衍生化基团的不同，可以分为甲基化环糊精，羟丙基环糊精，磺丁基环糊精等，根据多元环的个数可以分为α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精等；根据pH可以分为碱性环糊精、酸性环糊精、中性环糊精等。我们在研究过程中意外的发现，同一种类相同质量比的环糊精和苯达莫司汀组合物溶解后在室温下会出现稳定性不一致的情况。这严重影响苯达莫司汀环糊精包合制剂临床使用的安全性。经反复对比不同厂家与批次的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种组合物，包含以下组分：/na)苯达莫司汀或其盐，/nb)环糊精，以及/nc)任选的稳定剂，/n其中所述稳定剂选自含氯元素的无机物或有机物、硫辛酸、硫代甘油、聚乙烯吡咯烷酮以及它们的任意组合，并且/n其中所述苯达莫司汀或其盐与所述环糊精的质量比为1：5～1：100。/n

【技术特征摘要】
1.一种组合物，包含以下组分：
a)苯达莫司汀或其盐，
b)环糊精，以及
c)任选的稳定剂，
其中所述稳定剂选自含氯元素的无机物或有机物、硫辛酸、硫代甘油、聚乙烯吡咯烷酮以及它们的任意组合，并且
其中所述苯达莫司汀或其盐与所述环糊精的质量比为1：5～1：100。


2.权利要求1所述的组合物，其中所述环糊精选自羟丙基-β环糊精、磺丁基-β-环糊精以及它们的组合。


3.权利要求1或2所述的组合物，其中所述环糊精为含氯环糊精，并且所述环糊精中的氯含量为0～5重量％，优选为0～3重量％，更优选为0～1重量％。


4.权利要求1所述的组合物，其中含氯元素的无机物选自氯化钠，以及含氯元素的有机物选自氯化胆碱。


5.权利要求1所述的组合物，其中所述苯达莫司汀与所述稳定剂的质量比为1：0～5。


6.权利要求1所述的组合物，其中所述苯达莫司汀的盐为苯达莫司汀的盐酸盐。


7.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物还包含稀释剂，其中所述稀释剂选自由注射用水、0.9％氯化钠、0.45％氯化钠、0.45％氯化钠/2.5％葡萄糖、2.5％葡萄糖和5％葡萄糖所组成的组。


8.权利要求7所述的组合物，其中所述稀释剂为5％葡萄糖。


9.一种预防或治疗癌症的方法，包括向受试者提供苯达莫司汀或其盐的浓度为0.2～100mg/mL的注射液，其中所述注射液包括苯达莫司汀或其盐、环糊精、任选的稳定剂和稀释剂，所述苯达莫司汀或其盐与所述环糊精的质量比为1：5～1：100，并且其中所述稳定剂选...

【专利技术属性】
技术研发人员：井玥，颜青，
申请(专利权)人：比卡生物科技广州有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44