眼镜蛇科蛇突触后神经毒素在治疗与炎性细胞因子过度表达相关疾病的应用炎性反应是人体一种自发性和保护性免疫机制。但是过度的炎性反应所产生过强的炎性细胞因子会造成一系列自身免疫性疾病，如类风湿关节炎、痛风性关节炎、系统性红斑狼疮等。肿瘤坏死因子‑α、白细胞介素‑1β是炎症反应过程中出现最早、最重要的炎性介质，能触发促其他炎性介质、趋化因子和细胞因子级联反应。眼镜蛇科蛇突触后神经毒素通过其共有的三指结构能够调节乙酰胆碱和烟碱型乙酰胆碱受体的功能，并通过参与“胆碱能抗炎通路”而起到抑制或降低血液中肿瘤坏死因子‑α和白细胞介素1β浓度的作用，以上发现为治疗因过度炎性反应所致的疾病提供了一种新的可能。
【技术实现步骤摘要】
眼镜蛇科蛇突触后神经毒素在治疗与炎性细胞因子过度表达相关疾病的应用
本专利技术涉及一组具有抑制或降低大鼠血液炎性细胞因子过度表达，能改善由于炎性细胞因子过度表达而引起相关疾病的眼镜蛇科蛇突触后神经毒素单体分子，属于生化和生物制药领域。
技术介绍
炎性反应是人体遭受外源性侵袭或内源性病变时的一种自发性和保护性的免疫机制。但是过度的炎性反应所产生过强的炎性细胞因子会造成一系列自身免疫性疾病，如类风湿关节炎(RA)、节段性肠炎(Crohndisease)、糖尿病、多发性硬化病等。如果炎症扩散到血流，比如脓毒性休克综合症、败血症及严重创伤状态，侧炎症反应要比原有的致炎因素更危险。所以在正常情况下，机体会有一种抑制及调控炎性反应的机制，能使炎性反应在机体中处于一种平衡的状态。如果机体的炎性反应持续放大失控，肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor-α，TNF-α)、白细胞介素-1(interleukin-1，IL-1)等炎性细胞因子就会过度生成，其所带来的自我破坏远比致病因子直接刺激产生的损伤更加严重。[1-6]2000年Lyudmila和TraceyKJ等的研究首次发现当机体受伤害产生炎症反应激活免疫系统后，其免疫刺激信号可通过中枢投射到迷走神经核团，激活传出迷走神经纤维，引起外周神经末梢释放乙酰胆碱与免疫细胞上具有α7亚单位的烟碱型乙酰胆碱受体(alpha7nicotinicacetylcholinergicreceptor，a7nAChR)结合，然后通过该细胞内信号抑制炎性细胞因子(白介素-1interleukin-1，IL-1)、肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor-α，TNF-α)的释放来调控炎症反应。[1，7]这种控制炎性反应过程中通过传出神经-乙酰胆碱-烟碱型乙酰胆碱受体的通路被命名为“胆碱能抗炎通路”[1]。这是一种抑制自身炎性反应的调节机制，研究显示，激活“胆碱能抗炎通路”可以减轻炎症反应，改善疾病的预后。[8-10]肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是一种由多种细胞类型(包括单核细胞和巨噬细胞)产生的细胞因子，最初是根据其诱导某些小鼠肿瘤坏死的能力来鉴定的(参见Old，L.(1985)Science230：630-632)。TNF-α是炎症反应过程中出现最早、最重要的炎性介质，能激活中性粒细胞和淋巴细胞，使血管内皮细胞通透性增加，调节其他组织代谢活性并促使其他细胞因子的合成和释放。因肿瘤坏死因子-α的过度表达与一系列人类疾病和疾病的病理生理学有关，如休克、败血症、感染、自身免疫性疾病、移植排斥反应和移植物抗宿主病的介导有关(参见Beutler，B.andCerami，A.(1988)Annu.Rev.Biochem.57：505-518；Beutler，B.andCerami，A.(1989)Annu.Rev.Immunol.7：625-655；Moeller，A.，etal.(1990)Cytokine2：162-169；U.S.Pat.No.5,231,024toMoelleretal.；EuropeanPatentPublicationNo.260610B1byMoeller，A.etal.；Vasilli，P.(1992)Annu.Rev.Immunol.10：411-452；Tracey，K.J.andCerami，A.(1994)Annu.Rev.Med.45：491-503)，所以在许多人类疾病中，为了减低人类肿瘤坏死因子-α过度表达的有害作用，治疗策略被设计成抑制或对抗肿瘤坏死因子-α的活性，如用单克隆抗体(阿达木单抗)来与之结合并中和肿瘤坏死因子-α的活性。阿达木单抗被FDA批准为治疗与肿瘤坏死因子-α相关的疾病，如强直性脊柱炎、克罗恩病、风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、溃疡性结肠炎等，疗效显著，由此证明肿瘤坏死因子-α的过度表达的确为导致以上疾病的主要因素。白细胞介素在炎症反应中发挥重要作用。多数人类疾病是由慢性炎症引起的，可能会影响关节、血管或器官，并可能致命。白细胞介素-1(IL-1)又称淋巴细胞刺激因子，是局部和全身性炎症反应的主要驱动细胞因子之一。IL-1主要由活化的单核巨噬细胞生成，主要以IL-1α和IL-1β两种形式存在，它们与表达于细胞表面的I型白介素-1受体(IL-1RI)结合，从而触发促炎性介质、趋化因子和其他细胞因子级联反应。[11]随着医学的发展和进步，越来越多的研究数据支持炎症在肿瘤发展中发挥一定作用。有研究显示，许多恶性肿瘤均出现于慢性炎症区域；还有研究表明，肿瘤细胞的转移需要肿瘤细胞、免疫细胞、炎性细胞和基质细胞之间的密切合作。[12，13]此外，炎症的缓解不足可能在肿瘤的侵袭、进展和转移中起到主要用。[14，15]免疫细胞、神经细胞和内皮细胞等多种细胞可分泌IL-1β，其通过与IL-1β受体的结合，介导并激活了相关信号通路，最终激活大量细胞转录因子，包括核因子-κB(NF-κB)而导致一系列结果，例如，激发炎症反应而抑制肿瘤免疫反应，促进肿瘤生长、转移和侵袭。[16-18]基于以上相关机制，IL-1β被认为是炎性疾病中或促进肿瘤生长的关键治疗靶点。IL-1β单抗是针对炎性细胞因子发挥药理作用的一类新型抗炎症药物，通过阻断白介素-1β与细胞表面受体的结合来治疗炎症，缓解疾病。目前，已有3种单抗靶向IL-1β的疗法获得批准用于临床，利洛纳塞(rilonacept)用于痛风关节炎治疗、阿那白滞素(anakinra)用于风湿性关节炎治疗、卡那单抗(Canakinumab)在III期临床试验中已被证实能降低动脉粥样硬化病人[19-26]的心肌梗塞，中风及心血管疾病的死亡率，同时也能降低患者肺癌和痛风的风险。[27-31]此外，不少的医学实验也证实了IL-1β或TNF-α还和下列一系列疾病相关：糖尿病、[32-35]糖尿病视网膜病变、[36-39]糖尿病周围神经炎、[40-41]心肌炎、[42-45]系统性红斑狼疮、[46-50]抑郁症、[51-53]慢性阻塞性肺病、[54-56]颈椎病等。[57-58]
技术实现思路
我们的研究首次发现，眼镜蛇科的蛇种，包括中华眼镜蛇、孟加拉眼镜蛇、银环蛇、金环蛇、眼镜王蛇、黑曼巴蛇等，它们的突触后神经毒素在炎症大鼠模型中能抑制或降低血液中的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素1β(IL-1β)的浓度，这个发现还是首次被报道。眼镜蛇科蛇突触后神经毒素具有共同的三指结构，故也被称为三指毒素，活性部位靠近中指末端[59]。这种三指的结构是一种多功能的结构，具有能够调节乙酰胆碱及烟碱型乙酰胆碱受体功能这一共同特性，三指毒素能可逆性的和烟碱型乙酰胆碱受体结合；三指毒素又能通过抑制乙酰胆碱酯酶而调节乙酰胆碱的浓度。[60-62]乙酰胆碱和烟碱型乙酰胆碱受体都参与了“胆碱能抗炎通路”，所以眼镜蛇科蛇突触后神经毒素至少部分是通过调节上述“胆碱能抗炎通路”而起到了抑制或降低血液中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素1β(IL-1β)浓度的作用；但本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种治疗病人肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)在体内过度表达的方法，通过使用该方法含有的治疗有效剂量的眼镜蛇科蛇突触后神经毒素分子及其药物可接受载体的组合物来抑制或降低肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)在血液中的浓度。/n
【技术特征摘要】
1.一种治疗病人肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor-α，TNF-α)、白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)在体内过度表达的方法，通过使用该方法含有的治疗有效剂量的眼镜蛇科蛇突触后神经毒素分子及其药物可接受载体的组合物来抑制或降低肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor-α，TNF-α)、白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)在血液中的浓度。
2.一种治疗病人肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor-α，TNF-α)、白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)在体内过度表达的方法，通过使用该方法含有的治疗有效剂量的眼镜蛇科蛇突触后神经毒素分子及其药物可接受载体的组合物来治疗与肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor-α，TNF-α)、白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)过度表达相关的疾病。
3.根据权利要求(1-2)以上所述的与肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor-α，TNF-α)、白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)过度表达相关的疾病是指强直性脊柱炎、克罗恩病、风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、溃疡性结肠炎。
4.根据权利要求(1-2)以上所述的与肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor-α，TNF-α)、白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)过度表达相关的疾病是指痛风性关节炎、肺癌、动脉粥样硬化、以及动脉粥样硬化病人的心肌梗塞和中风。
5.根据权利要求(1-2)以上所述的与肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor-α，TNF-α)、白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)过度表达相关的疾病是指糖尿病、糖尿病视网膜病变、糖尿病周围神经炎、心肌炎、系统性红斑狼疮、抑郁症、慢性阻塞性肺病、颈椎病等。
6.根据权利要求(1-2)以上所述的眼镜蛇科蛇...
【专利技术属性】
技术研发人员：沈喆景，
申请(专利权)人：沈喆景，
类型：发明
国别省市：上海;31
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。