RAD51抑制剂制造技术

本申请涉及由以下的结构式表示的RAD51的抑制剂及其使用的方法，例如用来治疗癌症、自身免疫疾病、免疫缺陷或神经退行性疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】RAD51抑制剂相关申请的交叉引用本申请要求2017年9月11日提交的美国临时申请号62/556,763以及2018年7月30日提交的美国临时申请号62/711,959的权益。前述申请的全部教导通过引用并入本文。专利
本申请涉及RAD51的抑制剂及其使用的方法，例如用来治疗包括癌症、自身免疫疾病、免疫缺陷和神经退行性疾病的病况。专利技术背景RAD51是真核生物基因。由该基因编码的蛋白是RAD51蛋白家族的成员，其有助于DNA双链断裂的修复。RAD51家族成员与细菌RecA、古细菌RadA和酵母RAD51同源。该蛋白在从酵母到人类的大多数真核生物中高度保守。在人类中，RAD51是339个氨基酸的蛋白，其在双链断裂(DSB)修复期间在DNA同源重组中起重要作用。RAD51催化断裂序列和其未损伤的同源物之间的链转移，以允许损伤区域的再合成(参见同源重组模型)。研究已经证明对与促进HRDNA修复的蛋白中的细胞缺陷相关的某些DNA损伤疗法敏感。这种敏感对于DNA交联化疗药物(30-100倍)和电离辐射(3-5倍)特别显著(Godthelp等人,“MammalianRad51CcontributestoDNAcross-linkresistance,sisterchromatidcohesionandgenomicstability,”NucleicAcidsRes.,30:2172-2182,2002；Tebbs等人,“CorrectionofchromosomalinstabilityandsensitivitytodiversemutagensbyaclonedcDNAoftheXRCC3DNArepairgene,”Proc.Natl.Acad.Sci.USA,92:6354-6358,1995；Takata等人,“ChromosomeinstabilityanddefectiverecombinationalrepairinknockoutmutantsofthefiveRad51paralogs,”Mol.CellBiol.,21:2858-2866,2001；Liu等人,“XRCC2andXRCC3,newhumanRad51-familymembers,promotechromosomestabilityandprotectagainstDNAcross-linksandotherdamages,”Mol.Cell,1:783-793,1998)。最近几个小组证明，HR可以被部分抑制，以使细胞对DNA损伤治疗敏感。XRCC3(RAD51旁系同源蛋白)的抑制已使用对应于另一种旁系同源蛋白的合成肽证明。该肽使中国仓鼠卵巢(CHO)细胞对顺铂敏感，并抑制了对DNA损伤应答的亚核RAD51中心的形成(Connell等人,CancerRes.,64:3002-3005,2004)。其它研究人员已经抑制了RAD51蛋白本身的表达(Russell等人,CancerRes.,63:7377-7383,2003；Hansen等人,Int.J.Cancer,105:472-479,2003；Ohnishi等人,Biochem.Biophys.Res.Commun.,245:319-324,1998；Ito等人,J.GeneMed.,7(8):1044-1052,2005；Collins等人,NucleicAcidsRes.,29:1534-1538,2001)或通过过表达衍生自BRCA2的显性阴性BRC肽片段阻断其功能(Chen等人,J.Biol.Chem.,274:32931-32935,1999)。考虑到对某些DNA损伤疗法增加的敏感性和HRDNA修复相关蛋白中的细胞缺陷之间的联系，需要抑制RAD51的其它化合物。专利技术概述现在申请人已发现了新化合物，该新化合物是RAD51的有效抑制剂(参见实施例1-75)。本专利技术的RAD51抑制剂通过改变在DNA损伤诱导后RAD51的核质分布来抑制同源重组。本专利技术的RAD51抑制剂减少了AID诱导的DNA双链断裂的修复，导致正常和恶性B淋巴细胞两者中的AID依赖性细胞毒性。如在Caco-2细胞中所测量，这些RAD51抑制剂中的某些具有优异的细胞渗透性(参见实施例76)。在具有良好细胞渗透性的RAD51抑制剂中，几种具有优异的代谢稳定性(如通过肝微粒体试验测量，参见实施例77)和暴露，其包括口服暴露(参见实施例79)。本专利技术提供了由结构式I表示的化合物：或其药学上可接受的盐。后文提供了每个变量的定义。本专利技术还提供了药物组合物，其包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。本专利技术进一步提供了治疗癌症、自身免疫疾病、免疫缺陷或神经退行性疾病的方法。该方法包括向有需要的受试者给予有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或本文公开的药物组合物。还提供了本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或本文公开的药物组合物在制备用于治疗癌症、自身免疫疾病、免疫缺陷或神经退行性疾病的药物中的用途。还提供了本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或本文公开的药物组合物，其用于治疗癌症、自身免疫疾病、免疫缺陷或神经退行性疾病。尽管申请人不希望受到任何机制的束缚，但据信本专利技术的化合物通过与MDC1结合并导致形成RAD51活性复合物的能力降低而抑制RAD51。详细描述在第一个实施方案中，本专利技术提供了由结构式I表示的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：噻唑环任选地被-F或-Cl取代；Cy为-(C3-C7)环烷基、桥连的(C6-C12)环烷基或4-12元杂环，其中的每个任选地被选自卤素、-OH、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的一个或多个基团取代；当X5与Cy的氮环原子连接时，X5不存在。当X5与Cy的碳环原子连接时，X5为NRa或O；X6为NRa或O；R1为(C1-C5)烷基；R3为(C1-C5)烷基、-CH2-苯基、-(C3-C7)环烷基、-CH2-(C3-C7)环烷基、-CH2-单环3-7元杂环或单环3-7元杂环，其中R3表示的或R3表示的基团中的(C1-C5)烷基、-(C3-C7)环烷基、苯基或单环3-7元杂环任选地被选自卤素、-OH、(C1-C4)烷基、卤代甲基、卤代甲氧基、-CN和(C1-C4)烷氧基的一个或多个基团取代；R2为-NRaC(O)O(C1-C4)烷基、-NRaC(O)NRa(C1-C4)烷基、-NRaC(O)O(C2-C4)烯基、-NRaC(O)NRa(C2-C4)烯基、-NRaC(O)O-(C3-C6)环烷基、-NRaC(O)NRa-(C3-C7)环烷基、-NRaC(O)O-苯基、-NRaC(O)NRa-苯基、-NRaC(O)O-单环3-7元杂环、-NRaC(O)NRa-单环3-7元杂环、-NRaC(O)O-单环5-6元杂芳环、-NRaC(O)NRa-单环5-6元杂芳环；其中R2表示本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.由以下结构式表示的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170911 US 62/556763;20180730 US 62/7119591.由以下结构式表示的化合物：



或其药学上可接受的盐，其中：
噻唑环任选地被-F或-Cl取代；
Cy为-(C3-C7)环烷基、桥连的(C6-C12)环烷基或4-10元杂环，其中的每个任选地被选自卤素、-OH、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的一个或多个基团取代；
当X5与Cy的氮环原子连接时，X5不存在。
当X5与Cy的碳环原子连接时，X5为NRa或O；
X6为NRa或O；
R1为(C1-C5)烷基，其任选地被-OH取代；
R3为(C1-C5)烷基、-CH2-苯基、-(C3-C7)环烷基、-CH2-(C3-C7)环烷基、-CH2-单环3-7元杂环或单环3-7元杂环，其中R3表示的或R3表示的基团中的(C1-C5)烷基、-(C3-C7)环烷基、苯基或单环3-7元杂环任选地被选自卤素、-OH、(C1-C4)烷基、卤代甲基、卤代甲氧基、-CN和(C1-C4)烷氧基的一个或多个基团取代；
R2为-NRaC(O)O(C1-C4)烷基、-NRaC(O)NRa(C1-C4)烷基、-NRaC(O)O(C2-C4)烯基、-NRaC(O)NRa(C2-C4)烯基、-NRaC(O)O-(C3-C6)环烷基、-NRaC(O)NRa-(C3-C7)环烷基、-NRaC(O)O-苯基、-NRaC(O)NRa-苯基、-NRaC(O)O-单环3-7元杂环、-NRaC(O)NRa-单环3-7元杂环、-NRaC(O)O-单环5-6元杂芳环、-NRaC(O)NRa-单环5-6元杂芳环；
其中R2表示的基团中的(C1-C4)烷基和(C2-C4)烯基分别任选地并且独立地被选自卤素、N3、-ORa、-NRaRa、-(C3-C6)环烷基、苯基、单环3-7元杂环和单环5-6元杂芳环的一个或多个基团取代；
其中R2表示的基团中的(C3-C7)环烷基任选地被选自卤素、-CH3、＝O、-ORa和-NRaRa的一个或多个基团取代；
其中R2表示的基团中的苯基任选地被选自卤素、-CH3、卤代甲基、卤代甲氧基、-CN、-ORa和-N3的一个或多个基团取代；
其中R2表示的基团中的杂环任选地被选自＝O、卤素、-ORa、-CH3、卤代甲基和卤代甲氧基的一个或多个基团取代；
其中R2表示的基团中的杂芳环任选地被选自卤素、-CN、-CH3、卤代甲基、卤代甲氧基、-ORa和-NRaRa的一个或多个基团取代；以及
每个Ra独立地为-H或-CH3。


2.由以下结构式表示的化合物：



或其药学上可接受的盐，其中：
噻唑环任选地被-F或-Cl取代；
Cy为环己基或6元单环杂环；
X5和X6各自独立地为NRa或O；
R1为(C1-C5)烷基；
R3为(C1-C5)烷基或单环3-7元杂环；
R2为-NRaC(O)O(C1-C4)烷基、-NRaC(O)NRa(C1-C4)烷基、-NRaC(O)O(C2-C4)烯基、-NRaC(O)NRa(C2-C4)烯基、-NRaC(O)-O(C3-C6)环烷基、-NRaC(O)NRa-(C3-C6)环烷基、-NRaC(O)O-苯基、-NRaC(O)NRa-苯基、-NRaC(O)O-单环3-7元杂环、-NRaC(O)NRa-单环3-7元杂环、-NRaC(O)O-单环5-6元杂芳环、-NRaC(O)NRa-单环5-6元杂芳环；
其中R2表示的基团中的(C1-C4)烷基和(C2-C4)烯基各自任选地并且独立地被一个或多个卤素、N3、-ORa、-NRaRa、-(C3-C6)环烷基、苯基、单环3-7元杂环或单环5-6元杂芳环取代；
其中R2表示的基团中的-(C3-C6)环烷基任选地被一个或多个卤素、-CH3、-ORa或-NRaRa取代；
其中R2表示的基团中的苯基任选地被一个或多个卤素、-CH3、卤代甲基、卤代甲氧基、-ORa或-N3取代；
其中R2表示的基团中的杂环任选地被一个或多个＝O、卤素、-CH3、卤代甲基或卤代甲氧基取代；
其中R2表示的基团中的杂芳环任选地被一个或多个卤素、-CH3、卤代甲基、卤代甲氧基、-ORa或-NRaRa取代；以及
每个Ra独立地为-H或-CH3。


3.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基；
氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂螺[4.4]壬基、二氮杂螺[3.5]壬基、二氮杂环庚烷基、二氢咪唑、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢噻吩基、二氢苯硫基、二氢噻喃基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、乙内酰脲基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、吗啉基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢咪唑、四氢吲哚基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢苯硫基、四氢噻喃基、硫代吗啉基、托烷基、戊内酰氨基；
双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基、双环[4.3.1]癸基、双环[3.3.1]壬基、冰片基、冰片烯基、降冰片基、降冰片烯基、6,6-二甲基双环[3.1.1]庚基、三环丁基、金刚烷基；
氮杂降冰片基、奎宁环基、异奎宁环基、托烷基、氮杂双环[2.2.1]庚基、2-氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[3.2.2]壬基、氮杂双环[3.3.0]壬基、氮杂双环[3.3.1]壬基、二氮杂双环[2.2.l]庚基、二氮杂双环[3.2.1]辛基、八氢吡咯并[3,4-b]吡咯基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基。


4.权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy为环己基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、戊内酰氨基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢噻喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基或四氢噻喃基。


5.权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物由以下结构式表示：



其中：
X7为NH或O；
R4为(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基或单环3-7元杂环；
其中R4表示的(C1-C4)烷基任选地被选自卤素、N3、-ORa、-NRaRa、-(C3-C6)环烷基、苯基、单环3-7元杂环和单环5-6元杂芳环的一个或多个基团取代，
其中R4表示的(C3-C6)环烷基或单环3-7元杂环，R4表示的基团中的(C3-C6)环烷基或单环3-7元杂环任选地被选自卤素、-ORa、＝O和-CH3的一个或多个基团取代，
其中R4表示的基团中的苯基任选地被选自卤素、-CH3、卤代甲基、卤代甲氧基、-ORa和-N3的一个或多个基团取代；
其中R4表示的基团中的杂芳环任选地被选自卤素和-CH3的一个或多个基团取代。


6.权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
X7为NH或O；
R3为(C1-C5)烷基；以及
R4为(C1-C4)烷基，其中R4表示的(C1-C4)烷基任选地被一个或多个卤素、-ORa、-NRaRa、-(C3-C6)环烷基、苯基(任选地被一个或多个卤素、-CH3、卤代甲基、卤代甲氧基、ORa或N3取代)、单环3-7元杂环(任选地被＝O、卤素或-CH3取代)或单环5-6元杂芳环(任选地被卤素或-CH3取代)取代。


7.权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物由以下结构式表示：





8.权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物由以下结构式表示：





9.权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物由以下结构式表示：





10.权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物由以下结构式表示：





11.权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物由以下结构式表示：





12.权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物由以下结构式表示：





13.权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy为氮杂环丁烷基或吡咯烷基，并且氮环原子与噻唑环连接。


14.权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy为1,7-二氮杂螺[4.4]壬基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬基、1,4-二氮杂环庚烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基、八氢吡咯并[3,4-b]吡咯基或八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基，并且两个氮环原子分别与噻唑环和-X5C(O)X6R3部分连接。


15.权利要求5和7-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为-(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、或单环3-7元杂环，其中-(C1-C3)烷基任选地被以下取代：(i)任选地被一个或多个卤素或-CH3取代的苯基；(ii)任选地被一个或多个卤素或-CH3取代的单环5-6元杂芳环；或(iii)任选地被选自卤素和-CH3的一个或多个基团取代的单环3-7元杂环。


16.权利要求5和7-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐...

【专利技术属性】
技术研发人员：AC卡斯特罗，CC麦科马斯，J瓦卡，T麦克莱，
申请(专利权)人：赛泰尔治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US