叔丁基-1-(羟甲基)-3-氧亚基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷甲酸基酯制法制造技术

本发明专利技术涉及一种叔丁基‑1‑(羟甲基)‑3‑氧亚基‑2,8‑二氮杂螺[4.5]癸烷甲酸基酯制法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明专利技术分三步，第一步，首先由化合物1在溶剂四氢呋喃中加入硝基甲烷和四丁基氟化胺反应得到化合物2，第二步，化合物2与甲醛水溶液和三乙胺在四氢呋喃中反应得到化合物3，第三步，化合物3与雷尼镍通氢在乙醇中反应得到最终化合物4，反应式如下：

【技术实现步骤摘要】
叔丁基-1-(羟甲基)-3-氧亚基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷甲酸基酯制法
本专利技术涉及化合物叔丁基-1-(羟甲基)-3-氧亚基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸基酯的合成方法，简称：叔丁基-1-(羟甲基)-3-氧亚基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷甲酸基酯制法。
技术介绍
化合物叔丁基-1-(羟甲基)-3-氧亚基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸基酯（CAS:1357353-90-2）及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前叔丁基-1-(羟甲基)-3-氧亚基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸基酯合成方法鲜有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的叔丁基-1-(羟甲基)-3-氧亚基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸基酯的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本专利技术的技术方案：一种叔丁基-1-(羟甲基)-3-氧亚基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸基酯的合成方法，本专利技术分三步，第一步，首先由化合物1在溶剂四氢呋喃中加入硝基甲烷和四丁基氟化胺反应得到化合物2，第二步，化合物2与甲醛水溶液和三乙胺在四氢呋喃中反应得到化合物3，第三步，化合物3与雷尼镍通氢在乙醇中反应得到最终化合物4，反应式如下：第一步反应温度为65℃，反应过夜；第二步反应温度为65℃，反应过夜；第三步反应温度为50℃，反应时间为3小时。本专利技术缩写的中文释义：TLC：薄层色谱法。本专利技术的有益效果：本专利技术反应工艺设计合理，其采用了易得、能规模化生产的原料叔丁基-4-(2-乙氧基-2-氧亚基亚乙基)哌啶-1-甲酸基酯，通过三步合成叔丁基-1-(羟甲基)-3-氧亚基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸基酯，该方法路线短，收率较高，反应易于放大，操作方便。具体实施方式本专利技术反应式如下：实施例：第一步：将化合物1(20g,74mmol)溶于四氢呋喃(200mL)中，在室温条件下加入硝基甲烷(9.52g,156mmol)和四丁基氟化胺(28.77g,110mmol)，65℃回流过夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=3:1,Rf=0.5)显示原料消耗完全。混合物在真空中浓缩。粗产品加入水(200mL)和乙酸乙酯(400mL)。用乙酸乙酯(200mLx2)萃取水层，将有机层干燥，真空浓缩，得到棕色油状化合物2(25.4g，收率:100%)。第二步：将化合物2(25.4g,0.077mol)溶于四氢呋喃(250mL)中，在室温条件下加入甲醛水溶液(62.4g,0.77mol)和三乙胺(23.3g,0.231mol)，65℃回流过夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=1/1,Rf=0.5)显示原料反应完全。加入水(200mL)和二氯甲烷(200mL)。用二氯甲烷(200mLx2)萃取水层。将有机层干燥，真空浓缩，通过柱层析法纯化，得到黄色油状化合物3(10g，收率：36.1%)。1(400M;CDCl3)δ5.142-5.038(m,1H),4.837-4.720(m,1H),4.264-4.139(m,3H),4.043-4.031(m,1H),4.022-3.763(m,2H),3.124-3.070(m,2H),2.590-2.563(m,2H),1.788-1.702(t,4H),1.443(s,9H),1.298-1.262(t,3H)。第三步：将化合物3(5g,13.9mmol)和雷尼镍(5g)悬浮在乙醇(100mL)中，在氢气(50Psi)下，50℃下搅拌3小时。TLC显示原料反应完全。将混合物过滤后，将有机层在真空中浓缩，得到残渣，用甲基叔丁基醚洗涤得到白色固体化合物4(2g，收率:51.3%)。1(400M;CDCl3)δ7.202(s,1H),4.017(s,1H),3.784-3.637(m,4H),3.314(s,1H),3.305-2.951(d,J=40,2H),2.383-2.342(d,J=16.4,1H),2.243-2.201(d,J=16.8,1H),1.601(s,4H),1.447(s,9H)。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种叔丁基-1-(羟甲基)-3-氧亚基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷甲酸基酯制法，其特征是：包括以下步骤，第一步，首先由化合物1在溶剂四氢呋喃中加入硝基甲烷和四丁基氟化胺反应得到化合物2，第二步，化合物2与甲醛水溶液和三乙胺在四氢呋喃中反应得到化合物3，第三步，化合物3与雷尼镍通氢在乙醇中反应得到最终化合物4，反应式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种叔丁基-1-(羟甲基)-3-氧亚基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷甲酸基酯制法，其特征是：包括以下步骤，第一步，首先由化合物1在溶剂四氢呋喃中加入硝基甲烷和四丁基氟化胺反应得到化合物2，第二步，化合物2与甲醛水溶液和三乙胺在四氢呋喃中反应得到化合物3，第三步，化合物3与雷尼镍通氢在乙醇中反应得到最终化合物4，反应式如下：

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2.根据权利要求1所述的叔丁基-1-(羟甲基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：张大为，周强，高明飞，姚宝元，兰倩倩，赵廷，王曦，卫维，魏昕睿，谭汝鹏，贾涛，白有银，孙春，付新雨，于凌波，马汝建，
申请(专利权)人：武汉药明康德新药开发有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42