3-烷基-3,9-二氮杂螺[5,5]十一烷的制备方法技术

本发明专利技术涉及3‑烷基‑3,9‑二氮杂螺[5,5]十一烷的制备方法，包括如下步骤：a、化合物Ⅰ与氰乙酸酯在氨水、催化剂的作用下，反应得到化合物Ⅱ；b、化合物Ⅱ在酸的作用下，进行水解反应，得到化合物Ⅲ；c、化合物Ⅲ进行关环反应，得到化合物Ⅳ；d、化合物Ⅳ在还原剂的作用下，得到化合物Ⅴ。本发明专利技术的反应路线较短，各步反应条件温和，后处理方便，收率高，适合工业化生产。合成路线如下：

【技术实现步骤摘要】
3-烷基-3,9-二氮杂螺[5,5]十一烷的制备方法
本专利技术涉及有机化合物合成
，尤其是涉及一种3-烷基-3,9-二氮杂螺[5,5]十一烷的制备方法。
技术介绍
Bioorganic&Medicinal.ChemistryLetters200111(10)1289-1292描述了螺环化合物作为非肽糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂，并没有披露具体化合物的药物用途。专利US6291469公开了一种中间体7的制备方法，以N-苄基哌啶-4-酮和氰乙酸乙酯为起始原料，在氨乙醇溶液中生成二氰基碳二酰亚胺化合物4，然后水解得到二酸化合物5，在高温下和尿素关环得到化合物6,在四氢铝锂作用下，还原得到化合物7。合成路线如下：该方法的缺点在于关环一步收率较低，反应温度较高，并且该步反应为neat反应，对设备要求高不利于工业化生产。另外，通过化合物7再制备烷基化的化合物V，需要先脱苄基，再进行烷基化，路线更长；并且因为脱苄基步骤需要高压氢化，存在安全风险，也是不利于工业化生产的。专利CN10125516公开了一种中间体6的制备方法，以N-苄基哌啶-4-酮和氰乙酸乙酯为起始原料，在氨乙醇溶液中生成二氰基碳二酰亚胺化合物4，然后水解脱氰基得到化合物6。合成路线如下：在由化合物4制备化合物6的反应中，副反应多，难于控制，收率低。通过化合物6再制备烷基化的化合物V，需要先还原羰基、苄基，再进行烷基化，同样存在步骤多，路线长，需要特殊设备等，不利于工业化生产。文献OrganicPreparationsandProceduresInternational,45(6),504-506；2013公开了一种关环的制备方法，合成路线如下：该方法的缺点在于关环反应温度较高，不利于工艺放大。文献JournalofHeterocyclicChemistry,1(3),125-7；1964公开了3-甲基-3,9-二氮杂螺[5,5]十一烷(化合物Ⅴ1)的制备方法，合成路线如下：该方法的缺点在于关环反应温度较高且副反应多，收率低；氢化脱苄需要特殊设备，有一定安全隐患，不利于工艺放大。因而，急需开发一种步骤短，收率高、操作简便、反应条件温和、适合工业化生产的新工艺。有鉴于此，特提出本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供3-烷基-3,9-二氮杂螺[5,5]十一烷的制备方法，以解决现有技术中存在的反应条件苛刻，制备方法复杂的技术问题。为了实现本专利技术的上述目的，特采用以下技术方案：3-烷基-3,9-二氮杂螺[5,5]十一烷的制备方法，包括如下步骤：a、化合物Ⅰ与氰乙酸酯在氨水、催化剂和有机溶剂A的作用下，反应得到化合物Ⅱ；b、化合物Ⅱ在酸的作用下，进行水解反应，得到化合物Ⅲ；c、化合物Ⅲ与甲酰胺或尿素在有机溶剂B的作用下，进行关环反应，得到化合物Ⅳ；d、化合物Ⅳ在还原剂和有机溶剂C的作用下，进行脱羰反应，得到化合物Ⅴ。其中，各化合物的结构式如下：其中，Alkyl为C1-C6的脂肪烃基。本专利技术的制备方法以N-烷基-4-哌啶酮为起始物，经过关环反应、水解反应、关环及脱羰反应，得到3-烷基-3,9-二氮杂螺[5,5]十一烷(化合物Ⅴ)。这几步反应均为常规的反应类型，反应条件相对温和，原料易得，并且能够获得很高的收率。其中，Alkyl为甲基时，由N-甲基-4-哌啶酮至3-甲基-3,9-二氮杂螺[5,5]十一烷的总收率高于50％。本专利技术的上述制备方法的反应式如下：其中，Alkyl为C1-C6的脂肪烃基。通过上述反应制备3-烷基-3,9-二氮杂螺[5,5]十一烷，各个步骤反应时长可采用常规监控手段，比如采用TLC监控反应程度，选择继续反应或结束反应，并且反应结束后根据需要选择是否提纯或直接进行下一步反应等。进行上述各步骤反应的条件可以采用常规手段，但采用下述优选方案时能够提高产物收率，同时提高反应速率，并且降低成本。优选的，所述步骤a中，化合物Ⅰ与氰乙酸乙酯在氨水、催化剂和有机溶剂A的作用下，反应得到化合物Ⅱ。其中，催化剂选自醋酸铵、甲酸铵、碳酸氢铵、硫酸铵、氯化铵中的任一种，优选为醋酸铵。优选的，有机溶剂A选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的任一种或几种，优选为甲醇。步骤a的反应温度优选为0～60℃，更优选10～30℃。优选的，步骤a中，化合物I与氰乙酸乙酯的摩尔比为1﹕(1～10)，优选为1﹕(2～4)。化合物I与氨水的摩尔比为1﹕(1～10)，优选为1﹕(2～4)。化合物I与催化剂的摩尔比为1﹕(0.01～0.3)，优选为1﹕(0.05～0.2)。优选的，所述步骤b中，化合物Ⅱ在酸的作用下，进行水解反应，得到化合物Ⅲ。其中，酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸中的任一种或任意几种；步骤b的反应温度优选为70～120℃；步骤b的反应时间优选为10～40h；优选的，步骤b中，化合物Ⅱ与酸的摩尔比为1﹕(2～10)，优选为1﹕(3～5)。优选的，所述步骤c中，化合物Ⅲ与甲酰胺在有机溶剂B的作用下，进行关环反应，得到化合物Ⅳ。优选的，有机溶剂B选自DMSO，N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、DMF，二苯醚中的任一种或几种；步骤c的反应温度优选为80～150℃；步骤c的反应时间优选为2～24h；优选的，步骤c中，化合物Ⅲ与甲酰胺的摩尔比为1﹕(1～40)，优选为1﹕(3～12)。优选的，所述步骤d中，化合物Ⅳ在还原剂和有机溶剂C的作用下，进行脱羰反应，得到化合物Ⅴ。其中，还原剂选自四氢铝锂、红铝、硼氢化钠、硼烷的任一种；优选的，有机溶剂C选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃，MTBE，DME，乙醚中的任一种或几种；步骤d的反应温度优选为20～80℃；步骤d的反应时间优选为4～24h；优选的，步骤d中，化合物Ⅳ与还原剂的摩尔比为1﹕(2～6)，优选为1﹕(3～4)。与现有技术相比，本专利技术的有益效果为：(1)步骤短，省去脱苄等不必要且设备要求高危险性高的步骤；(2)反应起始物价格低廉；(2)合成路线简单，各步反应条件可操作性高；(3)后处理方便，效率高；(4)收率高，特别是当烷基是甲基时，由N-甲基-4-哌啶酮(化合物I1)至3-甲基-3,9-二氮杂螺[5,5]十一烷(化合物Ⅴ1)的总收率大于50％。具体实施方式下面将结合具体实施方式对本专利技术的技术方案进行清楚、完整地描述，但是本领域技术人员将会理解，下列所描述的实施例是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本专利技术，而不应视为限制本专利技术的范围。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。实本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.3-烷基-3,9-二氮杂螺[5,5]十一烷的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：/na、化合物Ⅰ与氰乙酸酯反应得到化合物Ⅱ；/nb、化合物Ⅱ进行水解反应，得到化合物Ⅲ；/nc、化合物Ⅲ进行关环反应，得到化合物Ⅳ；/nd、化合物Ⅳ进行还原反应，得到化合物Ⅴ；/n合成路线如下：/n

【技术特征摘要】
1.3-烷基-3,9-二氮杂螺[5,5]十一烷的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
a、化合物Ⅰ与氰乙酸酯反应得到化合物Ⅱ；
b、化合物Ⅱ进行水解反应，得到化合物Ⅲ；
c、化合物Ⅲ进行关环反应，得到化合物Ⅳ；
d、化合物Ⅳ进行还原反应，得到化合物Ⅴ；
合成路线如下：



其中，Alkyl为C1-C6的脂肪烃基,R为甲基或乙基。


2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中，化合物Ⅰ与氰乙酸乙酯或氰乙酸甲酯在氨水、催化剂和有机溶剂的作用下，反应得到化合物Ⅱ。


3.根据权利要求1、2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中，所述催化剂为醋酸铵、甲酸铵、碳酸氢铵、硫酸铵、氯化铵中的任意一种或任意几种。


4.根据权利要求1所述的制备方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜运动，杨成武，胡益平，李硕梁，郑保富，梅魁，袁海玲，
申请(专利权)人：上海皓鸿生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31