一种含有缩氨基硫脲/缩氨基脲结构的化合物、其制备方法及医药用途技术

本发明专利技术属于药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一类含有缩氨基硫脲/缩氨基脲结构的化合物、其制备方法及医药用途。本发明专利技术提供的式I所示的化合物、异构体或其药学上可接受的盐，可以作为HDACs抑制剂，具有良好的抗肿瘤活性，可应用在抗肿瘤药物的制备中。生物活性测试结果表明，该类化合物具有抗肿瘤及抗肿瘤MDR作用，其活性显著高于阳性对照物。

【技术实现步骤摘要】
一种含有缩氨基硫脲/缩氨基脲结构的化合物、其制备方法及医药用途
本专利技术属于药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一类含有缩氨基硫脲/缩氨基脲结构的化合物。该类化合物具有抗肿瘤增殖和抗肿瘤多药耐药的作用。本专利技术还涉及该类化合物的制备方法以及含有它们的药物组合。
技术介绍
恶性肿瘤是指于机体细胞失去正常调控，过度增殖而引起的疾病。文献调研发现，恶性肿瘤是全球较大的公共卫生问题之一，严重危害人类健康。恶性肿瘤的治疗方法主要有手术治疗、化学药物治疗以及放射治疗，其中化学药物治疗是肿瘤治疗的重要手段之一。在抗肿瘤药物的研发中，组蛋白去乙酰化酶是热门的靶点之一。组蛋白去乙酰化酶(Histonedeacetylases,HDACs)是一类表观遗传酶，在基因调控等多种细胞功能中发挥重要作用(JMedChem,2019,62,1577-1592,Molecularoncology,2016,10,1232-1244)。在正常生理条件下，组蛋白乙酰化酶(Histoneacetylases,HATs)和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)共同调节组蛋白的乙酰化水平(EurJMedChem,2017,135,174-195)。在HDACs作用下，赖氨酸末端残基上去除乙酰基，在静电作用下组蛋白与DNA之间发生紧密结合，从而阻止了蛋白质复合物进入启动子结合位点，最终导致基因沉默(EurJMedChem,2019,173,185-202)。相反，在HATs作用下，组蛋白发生乙酰化，从而中和了赖氨酸残基的正电荷，使染色质结构变得松弛，有利于基因表达。文献调研发现组蛋白过度乙酰化与多种疾病的发生与发展密切相关，尤其是肿瘤(PharmacolRes,2018,131,128-142)。大量研究表明，HDACs在多种肿瘤细胞中表达过度(EurJMedChem,2018,143,1790-1806)。因此，HDACs在肿瘤的发生和发展过程中发挥重要作用，是抗肿瘤药物研究的热门靶点之一。HDACs抑制剂通过抑制HDACs从而调节人体内组蛋白乙酰化和去乙酰水平，改变染色质结构与功能，最终导致肿瘤细胞增殖被抑制和/或促进其分化和凋亡(EurJMedChem,2017,135,174-195)。研究发现，HDACs抑制剂具有经典的药效团特征(以SAHA为例)，其药效团主要分为四个区域，即与酶表面互相识别的基团(Cap)、连接臂(CU)、链接单元(Linker)以及深入酶底端的Zn2+螯合基团(ZBG)。其中Cap区主要为含有取代基的疏水性芳香环，是HDACs抑制剂结构改造的重要位点；CU连接Linker和Cap，常见的结构为酰胺基、羰基、磺酰胺基等；Linker连接ZBG和CU，由直链烷烃、芳环等疏水性基团组成；ZBG区功能基团包括苯甲酰苯胺、羧酸、巯基、酮类和环氧化合物等(ChemMedChem,2018,13,1517-1529)。文献调研发现，HDACs抑制剂能通过诱导p21(OncolLett,2015,9,515-521)、增加微管蛋白和Hsp90乙酰化(Leukemia,2017,31,1593-1602)、产生的ROS(OxidativeMedicine&CellularLongevity,2018,2018,1-15)等抑制肿瘤细胞生长，诱导肿瘤细胞凋亡。通过对已上市的HDACs抑制剂的临床应用研究发现，HDACs抑制剂在肿瘤治疗方面疗效较好，具有很好的应用前景。但是其能通过多种途径诱导肿瘤多药耐药的产生，限制了其临床应用。研究发现，HDACs抑制剂诱导肿瘤MDR产生的机制包括在转录或蛋白水平上调ABC转运蛋白P-gp、BCRP和MRP等的表达(ToxicolApplPharm,2018,362,136-149)；通过改变染色质结构及启动子相关的转录因子的动态变化、上调STAT3的表达、上调乙酰化H4的表达、激活组成性雄激素受体等介导MDR的产生(EurJMedChem,2016,117,335-354)。此外，近期研究表明，HDACs抑制剂还可以通过诱导肿瘤细胞株高表达Bxl-2、Bcl-xL以及激活NF-κB通路等介导MDR的产生(BreastCancerResTr,2018,171,43-52,NeurochemRes,2016,41,3192-3205)。在上述机制中又以ABC转运蛋白高表达介导的MDR最为突出(ToxicolApplPharm,2018,362,136-149)。而众所周知，肿瘤MDR是导致化疗失败的重要原因之一，因此，设计开发具有抗肿瘤MDR作用的HDACs抑制剂对于肿瘤的治疗具有重要的科研及临床应用价值。肿瘤MDR产生的最主要的原因为前文提及的ABC转运蛋白的高表达。基于此，传统的肿瘤MDR的克服策略主要为开发ABC转运蛋白抑制剂，尤其是P-gp抑制剂，但是由于其亲和力低、选择性差、毒副作用高，目前仍然没有相应的药物上市(EurJMedChem,2018,145,379-388)。研究表明，许多含有特定结构的化合物对高表达ABC转运蛋白的肿瘤细胞具有选择性杀伤作用，这一现象称作为耐药肿瘤细胞的附属敏感性(Collateralsensitivity,CS)(JMedChem,2016,59,8601-8620)。研究表明，CS产生机制比较复杂，主要为：(1)在ABC转运蛋白介导的药物外排过程中，增加了ATP水解和活性氧的产生；(2)抑制ATP的产生；(3)药物靶蛋白的改变(如拓扑异构酶和热休克蛋白，抑制Wnt/β-catenin途径，β-微管蛋白突变)(BiotechnolAdv,2020,3,107342-107359)。研究表明，一些具有附属敏感性的化合物是P-gp的底物，并且通过利用溶酶体膜上的P-gp被转移到溶酶体中(JMedChem,2016,59,8601-8620)。值得注意的是，作为内吞作用的一部分，含有P-gp的质膜“向内”形成一个早期的内小体。内吞作用后，内体膜中P-gp的拓扑结构发生了逆转，导致P-gp底物转运到溶酶体内部。在此过程中，P-gp的催化活性位点和ATP结合结构域仍暴露于细胞质中，并使P-gp能够将底物从细胞质中“泵入”溶酶体。在溶酶体内，这些药物在酸性条件下发生质子化后被捕获，结合铜并通过氧化还原循环产生ROS，从而导致溶酶体膜通透性(LMP)和细胞凋亡(MetallomicsIntegratedBiometalScience,2016,8,874-892)。综上所述，针对耐药肿瘤细胞的附属敏感性开发新型化合物是逆转肿瘤MDR的新的重要策略。
技术实现思路
本专利技术的目的是在现有技术的基础上，利用药物设计骨架跃迁、分子杂合以及生物电子等排等理论，设计一系列含有缩氨基硫脲/氨基脲结构的HDACs抑制剂。生物活性测试结果表明，该类化合物具有抗肿瘤及抗肿瘤MDR作用，其活性显著高于阳性对照物SAHA。本专利技术的另一目的是提供一种上述含有缩氨基硫脲/缩氨基脲结构的HDACs抑制剂的制备方法。本专利技术的第三个目的是提供一种药物组合物，它以上述提本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I所示的化合物、异构体或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
1.式I所示的化合物、异构体或其药学上可接受的盐：



其中，
R1代表氢、卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C6烷氨基烷氧基、苯基、取代苯基、环丙基、环己基、C4～9杂环基或取代C4～9杂环基，所述的取代苯基或取代C4～9杂环基可任意地由下述取代基单取代或多取代：卤素、羟基、硝基、氨基、羧基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基或C1-C3烷氨基；
R2代表苯基、取代苯基、环丙基、环己基、C4～9杂环基或取代C4～9杂环基，所述的取代苯基或取代C4～9杂环基可任意地由下述取代基单取代或多取代：卤素、羟基、硝基、氨基、羧基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氨基、C1-C3烷氨基取代C1-C3烷基、吗啉取代C1-C3烷基、哌嗪取代C1-C3烷基或哌啶取代C1-C3烷基；
R3代表羟基、苯基或取代苯基，所述的取代苯基可任意地由下述取代基单取代或多取代：卤素、羟基、硝基、氨基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷氨基；
X代表CH2、NH、O或S；
n代表1-6的整数。


2.根据权利要求1所示的化合物、异构体或其药学上可接受的盐，其中R1代表氢、氟、氯、溴、氨基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、苯基、取代苯基、环己基、C5～7杂环基或取代C5～7杂环基，所述的取代苯基或取代C5～7杂环基可任意地由下述取代基单取代或多取代：氟、氯、溴、氨基、硝基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷基；优选地，R1代表氢、甲基、乙基、苯基、取代苯基、环己基、吗啉基、哌嗪基、吡咯基、哌啶基、噻吩基或吡啶基，所述的取代苯基可任意地由下述取代基单取代或多取代：氟、氯、溴、氨基、硝基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或三氟乙基；更优选地，R1代表氢、甲基、苯基、环己基或吡啶基，所述的取代苯基可任意地由下述取代基单取代或多取代：氟、氯、溴、氨基、硝基、甲基、甲氧基或三氟甲基；特别更优选地，R1代表氢、甲基或吡啶基。


3.根据权利要求1所示的化合物、异构体或其药学上可接受的盐，其中R2代表苯基、取代苯基、环己基、C5～7杂环基或取代C5～7杂环基，所述的取代苯基或取代C5～7杂环基可任意地由下述取代基单取代或多取代：氟、氯、溴、氨基、硝基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷基；优选地，R2代表苯基、取代苯基、环己基、吗啉基、哌嗪基、吡咯基、哌啶基、噻吩基或吡啶基，所述的取代苯基可任意地由下述...

【专利技术属性】
技术研发人员：谷小珂，陈静，管明钰，李欣，周晴晴，蒋春雨，孙楠，
申请(专利权)人：徐州医科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32